KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）、 PD-L1陽性（CPS≧1）の治療抵抗性、再発または転移性子宮頸がんに対する 化学療法±ベバシズマブとの併用療法がFDAの承認を取得 抗PD-1抗体を含む併用療法として初めて、同患者層に対する一次治療として承認を取得
2021/10/22 00:00 Asia/Tokyo
報道関係各位
MSD株式会社
この参考資料は、FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Chemotherapy, With or Without Bevacizumab, as Treatment for Patients With Persistent, Recurrent or Metastatic Cervical Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (CPS ≥1) の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症と安全性情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。
KEYTRUDA®は、日本ではキイトルーダ®として、悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）注）、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、がん化学療法後に増悪したPD-L1陽性の根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌、治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌、PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌に対する効能又は効果で承認を取得しております。 注）条件付き早期承認対象
参考資料
KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）、
PD-L1陽性（CPS≧1）の治療抵抗性、再発または転移性子宮頸がんに対する
化学療法±ベバシズマブとの併用療法がFDAの承認を取得
抗PD-1抗体を含む併用療法として初めて、同患者層に対する一次治療として承認を取得
2021年10月13日 ニュージャージー州ケニルワース―Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、抗PD-1抗体のKEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）と化学療法±ベバシズマブとの併用療法が、米国食品医薬品局（FDA）の承認する検査でPD-L1陽性（Combined Positive Score [CPS]≧1）と確認された治療抵抗性、再発または転移性子宮頸がんを適応症としてFDAの承認を取得したことを発表しました。この承認は、KEYTRUDA®と化学療法（パクリタキセル＋シスプラチンまたはパクリタキセル＋カルボプラチン）±ベバシズマブの併用療法を同様の化学療法±ベバシズマブと比較した第3相KEYNOTE-826試験に基づいています。
PD-L1陽性（CPS≧1）患者において、KEYTRUDA®と化学療法±ベバシズマブの併用療法では、化学療法±ベバシズマブと比較して全生存期間（OS; HR=0.64 [95% CI, 0.50-0.81]; p=0.0001）および無増悪生存期間（PFS; HR=0.62 [95% CI, 0.50-0.77]; p<0.0001）に改善が認められました。またKEYTRUDA®と化学療法±ベバシズマブの併用療法では化学療法±ベバシズマブと比較してより多くの患者で奏効が認められ、奏効率（ORR）はそれぞれ68%（95% CI, 62-74）、50%（95% CI, 44-56）でした。奏効の認められた患者の奏効期間（DOR）の中央値はKEYTRUDA®と化学療法±ベバシズマブの併用療法では18.0カ月（範囲：1.3〜24.2カ月以上）、化学療法±ベバシズマブでは10.4カ月（範囲：1.5〜22.0カ月以上）でした。
重篤な、または死亡にいたる可能性のある免疫関連有害事象が様々な臓器や組織に発生する可能性があり、複数の臓器に同時に発生する場合もあります。KEYTRUDA®による治療中または治療後のあらゆる時点で、肺臓炎、大腸炎、肝炎、内分泌疾患、腎炎、皮膚反応、実質臓器移植の拒絶反応、同種造血幹細胞移植の合併症など、免疫関連の有害事象が発生する可能性があります。ここに列記する重大な免疫関連有害事象は、発生しうる重篤で命にかかわる免疫関連有害事象をすべて網羅しているわけではありません。KEYTRUDA®の安全な使用のためには、免疫関連有害事象の早期発見と管理が重要です。有害事象の重症度に応じてKEYTRUDA®の投与を休薬または中止し、適宜コルチコステロイドを投与します。KEYTRUDA®は重篤な、または命にかかわるinfusion reaction（点適時の過敏症反応）を引き起こす場合があります。
Arizona Oncologyのがん専門医でU.S. Oncology Research Gynecology Programのメディカルディレクター、University of Arizona College of MedicineおよびCreighton University School of Medicineの産婦人科教授であるBradley Monk博士は、「子宮頸がんは米国では若い女性や一定の有色人種の女性でより高い頻度で発生しています。治療抵抗性、再発、または転移性子宮頸がんと診断された女性の生存率は残念ながら高くありません。過去7年間、治療抵抗性、再発または転移性子宮頸がんの一次治療は1件も承認されていません。KEYTRUDA®の新たな併用療法が本日承認されたことで、対象患者さんに新たな治療の選択肢が提供できることを非常に嬉しく思います」と述べています。
当社研究開発本部のシニアバイスプレジデントでグローバル臨床開発責任者、チーフメディカルオフィサーのRoy Baynes博士は、「本日の承認は重要な前進であり、患者さんに新たな治療の選択肢を提供し、KEYTRUDA®の子宮頸がんにおける2件目の適応症として、対象患者さんの治療におけるKEYTRUDA®の役割を拡大するものです。死亡リスクを36%低下させたという強力なデータが得られ、この承認により、PD-L1陽性（CPS≧1）の治療抵抗性、再発または転移性子宮頸がん患者さんに新しい重要な一次治療の選択肢を提供します」と述べています。
また、FDAが承認する検査で腫瘍細胞にPD-L1発現（CPS≧1）が認められ、化学療法による治療中または治療後に疾患が進行した再発または転移性子宮頸がんを適応症とするKEYTRUDA®の単独療法に対する迅速承認について、FDAはKEYNOTE-826試験の確証データに基づきこれを完全承認に移行しました。これは当初、KEYNOTE-158試験の結果に基づき、2018年6月に承認されたものです。
当社は女性のがんの研究を大きく進展させることに力を注いでいます。また、他の種類の子宮頸がんに対するKEYTRUDA®の評価を含め、KEYTRUDA®やその他数種類の治験薬や承認済みの医薬品を複数の婦人科がんにおいて評価する広範な臨床開発プログラムを迅速に進めています。
KEYNOTE-826試験について
この承認は、放射線増感剤としての同時投与を除き化学療法による治療歴のない、治療抵抗性、再発または転移性の子宮頸がん患者617名を対象とする多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第3相KEYNOTE-826試験（ClinicalTrials.gov, NCT03635567）のデータに基づくものです。患者はPD-L1の発現状態に関わらず登録しました。治療の2年以内に自己免疫疾患の全身治療を受けた患者、免疫抑制を必要とする状態の患者は対象外でした。無作為化は初期診断時の転移状態、治験責任医師の判断によるベバシズマブ使用の有無、およびPD-L1発現状態（CPS 1未満、CPS 1以上10未満、CPS 10以上）により層別化されました。患者は次のいずれかに1:1の割合で無作為に割り付けました。
KEYTRUDA®群の患者は、KEYTRUDA®（200mg、静脈内投与、3週間ごと）と、治験責任医師の選択により、パクリタキセル＋シスプラチンまたはパクリタキセル＋カルボプラチンを3週間ごとに投与（ベバシズマブを3週間ごとに併用または非併用）しました。プラセボ群の患者は、プラセボと、治験責任医師の選択により、パクリタキセル＋シスプラチンまたはパクリタキセル＋カルボプラチンを3週間ごとに投与（ベバシズマブを3週間ごとに併用または非併用）しました。すべての薬剤を3週間の治療サイクルの初日に投与しました。シスプラチンは各3週間治療サイクルの2日目に投与する場合もありました。KEYTRUDA®による治療は、RECIST v1.1の定義における疾患進行または容認できない毒性が認められるまで、最長24カ月継続しました。患者が臨床的に安定しており、臨床上の効果があると治験責任医師が判断した場合には、RECISTの定義における疾患進行が認められた後もKEYTRUDA®の投与を継続することができました。腫瘍の状態は1年目は9週間ごと、その後は12週間ごとに評価しました。主要評価項目はRECIST v 1.1に基づいて治験責任医師が判定したOSとPFSでした（標的病変は合計で最大10病変かつ臓器ごとに最大5病変までに変更）。副次評価項目は治験責任医師がRECIST v 1.1に基づき判定したORRおよびDORでした。
登録患者617名のうち548名（89%）が腫瘍細胞にPD-L1を発現（CPS≧1）していました。腫瘍細胞にPD-L1を発現していた548名の患者のうち273名がKEYTRUDA®＋化学療法群±ベバシズマブに、275名がプラセボ＋化学療法±ベバシズマブに割り付けられました。治験においてベバシズマブを投与したのは548名の患者のうち63%でした。治験登録時点において、転移のみを有していた患者は21%、治療抵抗性または再発の患者（遠隔転移あり、またはなし）は79%で、うち治療歴が化学放射線療法のみの患者は39%、化学放射線療法および手術を受けた患者は17%でした。
腫瘍細胞にPD-L1を発現（CPS≧1）していた患者の有効性の主要データは以下のとおりです。
KEYNOTE-826試験の安全性プロファイル
死亡に至る副作用は、KEYTRUDA®＋化学療法±ベバシズマブ群の4.6%の患者に認められました。出血が3例、敗血症が2例、原因不明が2例、急性心筋梗塞、自己免疫性脳炎、心停止、脳血管発作、周術期肺塞栓症を伴う大腿骨骨折、腸穿孔、骨盤内感染が1例ずつでした。重篤な副作用はKEYTRUDA®＋化学療法±ベバシズマブ群の50%に認められました。3%以上の患者に認められた重篤な副作用は、発熱性好中球減少症（6.8%）、尿路感染症（5.2%）、貧血（4.6%）、急性腎不全（3.3%）、敗血症（3.3%）でした。
15%の患者が副作用によりKEYTRUDA®の投与を中止しました。KEYTRUDA®の投与の完全な中止に至った副作用で最も頻度が高かった（1%以上）のは大腸炎（1%）でした。66%の患者が副作用によりKEYTRUDA®の投与を中断しました。KEYTRUDA®の投与の中断に至った副作用または検査による異常で最も頻度が高かった（2%以上）のは、血小板減少症（15%）、好中球減少症（14%）、貧血（11%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ値（ALT）の上昇（6%）、白血球減少症（5%）、疲労・無力症（4.2%）、尿路感染症（3.6%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値（AST）の上昇（3.3%）、発熱（3.3%）、下痢（2.6%）、急性腎不全（2.6%）、血清クレアチニン値の上昇（2.6%）、大腸炎（2.3%）、食欲減退（2%）、咳嗽（2%）でした。
KEYTRUDA®＋化学療法（ベバシズマブを併用）群の患者（196例）において最も高い頻度で認められた副作用（20%以上）は、抹消神経障害（62%）、脱毛（58%）、貧血（55%）、疲労・無力症（53%）、悪心（41%）、好中球減少症（41%）、下痢（39%）、高血圧（35%）、血小板減少症（35%）、便秘（31%）、関節痛（31%）、嘔吐（30%）、尿路感染症（27%）、発疹（26%）、白血球減少症（24%）、甲状腺機能低下症（22%）、食欲減退（21%）でした。KEYTRUDA®＋化学療法±ベバシズマブ群の患者（307例）で最も高い頻度で認められた副作用（全グレード、20%以上）は、末梢神経障害（58%）、脱毛（56%）、疲労（47%）、悪心（40%）、下痢（36%）、便秘（28%）、関節痛（27%）、嘔吐（26%）、高血圧（24%）、尿路感染症（24%）、発疹（22%）でした。
子宮頸がんについて
子宮頸がんは子宮下部にある子宮頸部の粘膜の細胞に発生するがんです。検診や予防により子宮頸がんの発生率は低下していますが、今も米国を含め世界中で多くの人が発症しています。子宮頸がんは女性において世界で4番目に多いがんで、女性におけるがんの死因の第4位となっています。全世界では2020年に推定604,000人以上が新たに子宮頸がんと診断され、342,000人近くが死亡したと推定されています。米国では、2021年に14,500人近くが新たに侵襲性子宮頸がんと診断され、4,300人近くが死亡すると推定されています。また、米国では、子宮頸がんと診断された患者さんの5年生存率は66.3%で、隣接臓器または遠隔部に転移した患者さんの5年生存率は17.6%とされています。
KEYTRUDA®について
KEYTRUDA®は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。KEYTRUDA®はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との相互作用を阻害して、がん細胞を攻撃するT リンパ球を活性化するヒト化モノクローナル抗体です。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,600を超えるKEYTRUDA®の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。KEYTRUDA®の臨床プログラムでは、さまざまながんにおけるKEYTRUDA®の役割や、KEYTRUDA®による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。
KEYTRUDA®用法・用量・安全性情報・Access Program・患者支援プログラムについて
用法・用量・安全性情報・Access Program・患者支援プログラムなど一部情報は米国のもので、日本の情報ではありません。詳しくは当社英文リリースをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.のがん領域における取り組み
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.では、画期的な科学を革新的ながん治療薬に変換して世界中のがん患者さんを助けることに取り組んでいます。当社のオンコロジー事業にとって、がんと闘う人々を助けることは私たちの情熱であり、がん治療薬へアクセスしやすくすることは私たちの責任です。また、がん領域における取り組みの一環として、医薬品業界で一二を争う急成長を遂げている開発プログラムにより、30種類以上のがんに対するがん免疫療法の可能性を模索しています。また、引き続き戦略的買収を通じてポートフォリオを強化し、進行がんの治療を改善する可能性をもつ有望ながん治療薬候補の開発を最優先に進めています。当社のオンコロジー臨床試験について詳しくは、当社ウェブサイトをご覧ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は130年にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。また、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続け、世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。詳細については、当社ウェブサイトやTwitter、Facebook、Instagram、YouTube、LinkedInをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述
このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法（the Private Securities Litigation Reform Act of 1995）の免責条項で定義された｢将来に関する記述｣が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。
リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、昨今の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の影響、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.による将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが､これらに限定されるものではありません。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、新たな情報、新たな出来事、その他いかなる状況が加わった場合でも、将来に関する記述の更新を行う義務は負いません。将来に関する記述の記載と大きく異なる成果を招くおそれがあるこの他の要因については、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.に関するForm 10-Kの2020年度年次報告書および米国証券取引委員会（SEC）のインターネットサイト（www.sec.gov）で入手できるSECに対するその他の書類で確認できます。
# # #
MSDについて
MSD（Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が米国とカナダ以外の国と地域で事業を行う際に使用している名称）は、130年にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。MSDはまた、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続けています。MSDは世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。MSDの詳細については、弊社ウェブサイト（www.msd.co.jp）やFacebook、Twitter、YouTubeをご参照ください。