KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）とLENVIMA®（レンバチニブ）に肝動脈化学塞栓療法（TACE）を加えた併用療法が、TACE単独療法と比較して切除不能な非転移性肝細胞がん（HCC）において、無増悪生存期間を有意に延長
2024/10/18 15:02 JST
報道関係各位
MSD株式会社
この参考資料は、KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus LENVIMA® (lenvatinib) in Combination With Transarterial Chemoembolization Significantly Improved Progression-Free Survival Compared to TACE Alone in Patients With Unresectable, Non-Metastatic Hepatocellular Carcinoma (https://www.merck.com/news/keytruda-pembrolizumab-plus-lenvima-lenvatinib-in-combination-with-transarterial-chemoembolization-significantly-improved-progression-free-survival-compared-to-tace-alone-in-patients-w/) の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症と安全性情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。
KEYTRUDA®は、日本ではキイトルーダ®として、悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、非小細胞肺癌における術前・術後補助療法、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、腎細胞癌における術後補助療法、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、根治切除不能な進行・再発の食道癌、治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌、PD-L1陽性のホルモン受容体陰性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌、ホルモン受容体陰性かつHER2陰性で再発高リスクの乳癌における術前・術後薬物療法、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌、がん化学療法後に増悪した高い腫瘍遺伝子変異量（TMB-High）を有する進行・再発の固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、進行又は再発の子宮頸癌、再発又は難治性の原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、治癒切除不能な進行・再発の胃癌、治癒切除不能な胆道癌に対する効能又は効果で承認を取得しております。
参考資料
KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）とLENVIMA®（レンバチニブ）に
肝動脈化学塞栓療法（TACE）を加えた併用療法が、TACE単独療法と比較して
切除不能な非転移性肝細胞がん（HCC）において、無増悪生存期間を有意に延長
第3相LEAP-012試験でKEYTRUDA®＋LENVIMA®とTACEの併用療法により、
TACE単独療法に対して疾患進行または死亡のリスクを34%低下
初回中間解析結果を2024年欧州臨床腫瘍学会年次総会の会長シンポジウムで発表
2024年9月14日：ニュージャージー州ローウェイ・ナットリー Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA（米国とカナダ以外ではMSD）とエーザイ株式会社は本日、Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの抗PD-1抗体KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）とエーザイ創製の経口チロシンキナーゼ阻害剤LENVIMA®（レンバチニブ）に肝動脈化学塞栓療法（TACE）を加えた併用療法について、切除不能な非転移性肝細胞がん（HCC）の患者さんを対象としてTACE単独療法と比較して評価する第3相LEAP-012試験の初回中間解析の結果を発表しました。最新データは本日、2024年欧州臨床腫瘍学会（ESMO）年次総会の会長シンポジウムで初めて発表されます（Presentation #LBA3）。
フォローアップ期間の中央値25.6カ月（範囲：12.6〜43.5カ月）において、KEYTRUDA®＋LENVIMA®とTACEの併用療法では、TACE単独療法と比較して疾患進行または死亡のリスクが34%低下し（HR=0.66 [95% CI, 0.51-0.84]; p=0.0002）、無増悪生存期間（PFS）に統計学的に有意で臨床的に意味のある延長が示されました。PFSの中央値はKEYTRUDA®＋LENVIMA®療法群は14.6カ月（95% CI, 12.6-16.7）、TACE単独療法群は10.0カ月（95% CI, 8.1-12.2）でした。今回の解析では、もう一つの主要評価項目である全生存期間（OS）についても、KEYTRUDA®＋LENVIMA®療法群ではTACE単独療法群と比較して延長の傾向が認められました（HR=0.80 [95% CI, 0.57-1.11]; p=0.0867）。OSのデータは未成熟であり、今回の中間解析の時点では統計的に有意な基準に達していませんでした。試験は継続しており、OSのフォローアップは進行中です。KEYTRUDA®＋LENVIMA®によるレジメンの安全性プロファイルは、これまでに本併用療法について報告されているデータと一貫していました。
マウント・サイナイ・アイカーン医科大学の肝がんプログラムディレクター兼医学部教授のJosep Llovet（ジョゼップ・ロヴェット）博士は、「肝細胞がんは世界におけるがんによる死亡の主な原因の一つであり、新たな治療法が求められています。LEAP-012試験から得られたこれらの知見は、ペムブロリズマブとレンバチニブにTACEを加えた併用療法が、切除不能な非転移性の肝細胞がんの無増悪生存期間を延長する可能性を示唆しています」と述べています。
当社研究開発本部のグローバル臨床開発担当バイスプレジデントのGregory Lubiniecki（グレゴリー・ルビニエツキ）博士は、「世界における肝細胞がんの罹患率は今後20年間で50％以上増えると予想されていますが、切除不能な非転移性の肝細胞がんの治療の進展は限られています。今回の結果は、早期段階を含めたこれらの患者さんに対する治療選択肢の探索への当社のコミットメントを示しており、既存のKEYTRUDA®とLENVIMA®それぞれの単剤療法の適応症に加えて、切除不能な非転移性肝細胞がん患者さんに対する新たな治療選択肢となる可能性があることに勇気づけられています」と述べています。
Eisai Inc.のシニアバイスプレジデントであるオンコロジーグローバル臨床開発リードCorina Dutcus博士は、「肝動脈化学塞栓療法（TACE）は長年にわたり、切除不能な非転移性肝細胞がん患者様に対する標準治療として使用されていますが、多くの患者様が1年以内に疾患進行となります。第3相LEAP-012試験のデータから、KEYTRUDA®とLENVIMA®の併用療法にTACEを加えることで、この疾患の患者様の無増悪生存期間を延長し、本併用療法がアンメットニーズを満たす可能性が示されました。本研究にご協力いただいた患者様と治験担当医師の皆様に感謝します」と述べています。
KEYTRUDA®＋LENVIMA®とTACEの併用療法は237名、TACE単独療法は241名の患者さんに投与されました。治療関連有害事象はKEYTRUDA®＋LENVIMA®とTACEの併用療法群の98.7%、TACE単独療法群の84.6%に発生し、治験薬の投与の中止に至ったのはそれぞれ8.4%、1.2%でした。重篤な有害事象はKEYTRUDA®＋LENVIMA®とTACEの併用療法群の33.3%、TACE単独療法群の12.4%に発生し、グレード3または4の治療関連有害事象はKEYTRUDA®＋LENVIMA®とTACEの併用療法群の71.3%、TACE単独療法群の31.1%に発生し、死亡に至ったのはそれぞれ1.7%（n=4）、0.4%（n=1）でした。
LENVIMA®の切除不能肝細胞がんに対する単剤療法は、米国、欧州、中国、日本など80カ国以上において承認を取得しています。
KEYTRUDA®は米国では、PD-1／PD-L1を含むレジメン以外の全身治療歴のある、B型肝炎に起因する肝細胞がんに対する単剤療法として承認を取得しており、中国では、ソラフェニブまたはオキサリプラチンを含む化学療法による治療歴のある肝細胞がんに対する単剤療法として承認を取得しています。
KEYTRUDA®とLENVIMA®の併用療法は、米国、EU、日本その他の国で、進行腎細胞がん（RCC）および一部の進行子宮内膜がんの適応で承認を取得しています。レンバチニブはEUでは進行腎細胞がんの治療薬としてKISPLYXの名称で販売されています。両社は、KEYTRUDA®とLENVIMA®の併用療法について、LEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床プログラムを通じて、肝細胞がん、腎細胞がん、頭頸部がん、胃がん、食道がんなど、様々ながん種における複数の臨床試験を実施しています。
LEAP-012試験のデザインおよびその他のデータ
LEAP-012試験は、切除不能な非転移性肝細胞がんを対象として、KEYTRUDA®＋LENVIMA®にTACEを加えた併用療法をプラセボ2種とTACEの単独療法と比較する、多施設共同無作為化二重盲検第3相試験（ClinicalTrials.gov, NCT04246177）です。主要評価項目は、固形がんに対する腫瘍縮小効果判定基準1.1（RECIST v1.1）に基づき盲検下の独立中央画像判定機関（BICR）が評価するPFS（対象病変数は最大5個で、肝内新病変はLI-RADS5の基準を満たす必要がある）、およびOSです。副次評価項目には、RECIST v1.1およびmodified RECIST（mRECIST）に基づきBICRが評価する、客観的奏効率、奏効期間、病勢コントロール率、無増悪期間と、mRECISTに基づきBICRが評価するPFS、および安全性が含まれます。この試験では480名の患者さんを次のいずれかに1：1の割合で無作為に割り付けました。
- KEYTRUDA®（400 mgを6週間間隔）を静脈内投与＋LENVIMA®（12 mg［スクリーニング時体重60 kg以上の被験者］または8 mg［スクリーニング時体重60 kg未満の被験者］を1日1回経口投与）とTACE（治験薬投与開始の2〜4週間後、または最初の治療効果判定後かつ初回のTACE施行の1カ月以上後に、基礎療法として化学療法剤および塞栓物質を肝動脈経由で注入）
- プラセボ（6週間間隔）を静脈内投与＋プラセボ（1日1回）を経口投与+TACE
すべての治験薬は、プロトコルに規定された中止基準に達するまで継続しました。KEYTRUDA®は最大2年間（約18回）投与されました。2年間の併用療法を終了した後に、LENVIMA®は、プロトコルで規定された中止基準を満たすまで、単独療法としての投与が可能でした。
肝細胞がんについて
肝がんは、世界において、がん関連死亡の主な原因の一つです。米国において、肝がんの罹患率は1980年以降3倍以上に増加し、死亡率はその間に2倍に増加しました。罹患率は、先進的な医療システムを備えた国々を含め、2040年まで世界中の様々な地域で上昇し続けると予想されています。2022年には世界で865,000人以上が新たに肝がんと診断され、757,000人以上が亡くなったと推定されています。米国では、2024年に約41,630人が新たに肝がんと診断され、約29,840人が死亡すると推定されています。2013〜2019年のSEERのデータによると、米国における肝がん患者さんの5年相対生存率は22%です。肝細胞がんは肝がんのうち、最も発生頻度の高いタイプのがんで、原発性肝がんの9割を占めるとされています。
KEYTRUDA®について
KEYTRUDA®は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。KEYTRUDA®はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との結合を阻害して、がん細胞を攻撃するTリンパ球を活性化するヒト化モノクローナル抗体です。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAは業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,600を超えるKEYTRUDA®の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。KEYTRUDA®の臨床プログラムでは、さまざまながんにおけるKEYTRUDA®の役割や、KEYTRUDA®による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。
LENVIMA®（レンバチニブ）について
LENVIMA®は、経口投与可能なエーザイ創製のマルチキナーゼ阻害剤です。血管内皮増殖因子（VEGF）受容体であるVEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）、VEGFR3 (FLT4)のキナーゼ活性を阻害します。 さらに、通常の細胞機能に加えて、線維芽細胞増殖因子（FGF）受容体のFGFR1-4に加え、血小板由来増殖因子受容体α（PDGFRα）、KIT、RET などの腫瘍血管新生あるいは腫瘍悪性化、がんの進行に関与する他のキナーゼも阻害します。また、活性化されたFGFRシグナルに依存する肝細胞癌細胞株において、FGF受容体基質2α（FRS2α）のリン酸化を同時に阻害する抗増殖活性を示しました。マウス腫瘍モデルにおいて、レンビマは腫瘍関連マクロファージを減少させ、活性化細胞傷害性T細胞の割合を増加させることで、抗PD-1モノクローナル抗体併用時は、LENVIMA®および抗PD-1モノクローナル抗体のそれぞれの単剤療法を上回る抗腫瘍活性を示しました。
KEYTRUDA®およびLENVIMA®の適応症・用法・用量・安全性情報について
適応症・用法・用量・安全性情報など一部情報は米国のもので、日本の情報ではありません。詳しくは当社英文リリースをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAとエーザイによる戦略的提携について
2018年3月に、エーザイとMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA （米国とカナダ以外ではMSD）は、LENVIMA®のグローバルな共同開発および共同販促を行う戦略的提携に合意しました。本合意に基づき、両社は、LENVIMA®について、単剤療法およびMerck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの抗PD-1抗体KEYTRUDA®の併用療法における共同開発、共同製造、共同販促を行っています。両社はLEAP（LEnvatinib And Pembrolizumab）臨床プログラムを通じて、KEYTRUDA®とLENVIMA®の併用療法の様々ながんに対する複数の臨床試験を行っています。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAのがん領域における取り組み
私たちは日々、科学的知見に基づき、どのような段階のがんであっても患者さんを救うことができる革新的な新薬の発見に取り組んでいます。オンコロジーのリーディングカンパニーとして、当社は25以上の新規メカニズムからなる多様なパイプラインに支えられながら、科学的な機会と医療ニーズが集束する研究を追求しています。30以上のがん種にまたがる最大級の臨床開発プログラムにより、当社は、オンコロジーの未来を形づくる画期的なサイエンスの発展に努めています。臨床試験への参加、スクリーニング、治療に対する障壁に対処することで、私たちは緊急性をもって格差の縮小に取り組み、患者さんが質の高いがん医療を受けられるよう支援しています。私たちの揺るぎないコミットメントこそが、より多くのがん患者さんの生命を救うという目標の実現に近づくことになるのです。詳細については、当社ウェブサイトをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAについて
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA（米国とカナダ以外ではMSD）は、最先端のサイエンスを駆使して、世界中の人々の生命を救い、生活を改善するというパーパスのもとに結束しています。130年以上にわたり、重要な医薬品やワクチンの発見を通して人類に希望をもたらしてきました。私たちは、世界トップクラスの研究開発型バイオ医薬品企業を目指し、人類や動物の疾患予防や治療に寄与する革新的なヘルスケア・ソリューションを提供するために、研究開発の最前線で活動しています。私たちは、多様かつ包括的な職場環境を醸成し、世界中の人々と地域社会に、安全で持続可能かつ健康な未来をもたらすため、責任ある経営を日々続けています。詳細については、当社ウェブサイトやX（旧Twitter）、Facebook、Instagram、YouTube、LinkedInをご参照ください。
エーザイのがん領域の取り組みについて
エーザイは、「がん領域」を戦略的重要領域の一つとし、Deep Human Biology Learning（DHBL）創薬体制のもと、ヒューマン・バイオロジーに基づき、「がん微小環境」「タンパク質恒常性破綻」「細胞系譜と細胞分化」「細胞老化を伴う炎症、低酸素、酸化ストレス」などの創薬領域（ドメイン）における抗がん剤の研究開発にフォーカスしています。これらのドメインから新たな標的や作用機序を有する革新的新薬を創出し、がんの治癒の実現に向けて貢献することをめざしています。
エーザイについて
エーザイ株式会社は、患者様と生活者の皆様の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」を企業理念とし、この理念のもと、人々の「健康憂慮の解消」 や「医療較差の是正」という社会善を効率的に実現することをめざしています。グローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん領域」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患領域において、革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。
また、国連の持続可能な開発目標（SDGs）のターゲット（3.3）である「顧みられない熱帯病（NTDs）」の制圧に向けた活動に世界のパートナーと連携して積極的に取り組んでいます。
エーザイ株式会社の詳細情報は、www.eisai.com（グローバル本社：エーザイ株式会社）、us.eisai.com（米国本社：Eisai Inc.）、またはwww.eisai.eu（ヨーロッパ、中東、アフリカ、ロシア、オーストラリア、ニュージーランド本社：Eisai Europe Ltd.）をご覧ください。SNS アカウントのTwitter（米国、グローバル）、LinkedIn（米国、EMEA）でも情報公開しています。
Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの将来に関する記述
このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法（the Private Securities Litigation Reform Act of 1995）の免責条項で定義された｢将来に関する記述｣が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USAの経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。
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