Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.、成人HIV-1感染症患者に対するIslatravirとドラビリンの併用療法を評価する後期第2相試験の96週時データを発表 Islatravirとドラビリンによる治療においてウイルス学的抑制が持続し、耐性発現は認められず 週1回経口投与の抗HIV薬として新たに開発中のMK-8507の第1相試験／後期第1相試験の結果も発表 同剤は第Ⅱ相試験に移行
2020/10/19 00:00 Asia/Tokyo
報道関係各位
MSD株式会社
この参考資料は、Merck Announces Week 96 Data from Phase 2b Study Evaluating Islatravir in Combination With Doravirine in Adults With HIV-1 Infection の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症と安全性情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。
doravirine (PIFELTRO™)は、日本ではピフェルトロ®として、HIV-1感染症に対する効能又は効果で承認を取得しております。
Islatravirは、日本国内では開発中の段階です。
参考資料
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.、成人HIV-1感染症患者に対するIslatravirとドラビリンの
併用療法を評価する後期第2相試験の96週時データを発表
Islatravirとドラビリンによる治療においてウイルス学的抑制が持続し、耐性発現は認められず
週1回経口投与の抗HIV薬として新たに開発中のMK-8507の
第1相試験／後期第1相試験の結果も発表
同剤は第Ⅱ相試験に移行
2020年10月8日：ニュージャージー州ケニルワース―Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、抗HIV薬による治療経験がない成人HIV-1感染症患者を対象に経口のヌクレオシド系逆転写酵素トランスロケーション阻害剤（NRTTI）であるIslatravirをドラビリン（PIFELTRO™）と併用投与した際の有効性および安全性を評価する後期第2相試験（NCT03272347）の96週時のデータを発表しました。96週時のデータでは、Islatravirとドラビリンの併用療法によりウイルス学的抑制が認められ、48週時の結果と一貫していました〔HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満を達成した被験者数で評価し、DELSTRIGO™（ドラビリン／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）と同様のウイルス学的抑制を確認〕。本試験の96週時の追加データでは、Islatravir＋ドラビリン投与群、DELSTRIGO投与群のいずれにおいても、治験実施計画書に定義したウイルス学的治療失敗（PDVF: protocol-defined virologic failure）の基準に合致した被験者の割合が低く、いずれの投与群でも耐性検査の実施基準に合致した被験者はいませんでした。さらに当社は、週1回経口投与の抗HIV薬として開発中の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）であるMK-8507の第1相／後期第1相試験の結果、並びに、同剤の抗ウイルス効果と薬物動態に基づき、週1回経口投与の抗レトロウイルス併用療法としての本剤の開発を進めることを発表しました。この解析結果は、2020年International Congress on Drug Therapy in HIV Infection（HIV Glasgow 2020）のオンライン学会の口演およびポスターで発表されました。
当社研究開発本部グローバル臨床開発部門感染症領域のバイスプレジデントであるJoan Butterton博士は、「Islatravirとドラビリンの1日1回2剤併用療法としての可能性など、HIV Glasgow 2020で発表した重要なデータは、HIV領域における医学の進歩に向けた当社の取り組みを示すものです。また第2相試験に移行し、週1回経口レジメンとしてIslatravirとの併用療法を評価するMK-8507のデータも発表します。今後の当社の臨床研究に示されているとおり、当社はHIVの新たな治療法を継続して探求しています。今後も、現在実施中のIslatravirとドラビリンの第Ⅲ相国際共同治験の新たなデータを公表していきたいと思います」と述べています。
PIFELTRO（ドラビリン100 mg）は、抗HIV薬による治療経験がない成人HIV-1感染症患者に対し、または現在の抗HIV薬投与によりウイルス学的抑制が得られており（HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満）、ウイルス学的治療失敗の経験がなく、ドラビリン対する耐性関連変異を持たない成人HIV-1感染症患者の切替え療法として、他の抗HIV薬と併用投与します。
DELSTRIGO（ドラビリン100 mg、ラミブジン300 mg、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300 mg）は、抗HIV薬による治療経験がない成人HIV-1感染症患者に対し、または現在の抗HIV薬投与によりウイルス学的抑制が得られており（HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満）、ウイルス学的治療失敗の経験がなく、DELSTRIGOの各成分に対する耐性関連変異を持たない成人HIV-1感染症患者の切替え療法として投与するコンプリートレジメンです。DELSTRIGOには、投与中止後のB型肝炎（HBV）の急性増悪に関する枠組み警告（boxed warning）が付記されています。詳しくは以下の「重要な安全性情報」をご覧ください。
Islatravirとドラビリンの2剤レジメンを評価する後期第2相試験における96週時の有効性と安全性のデータ
この国際本多施設共同治験では、抗HIV薬による治療経験のない成人HIV-1感染症患者を、Islatravir 0.25 mg（n=29）、0.75 mg（n=30）または2.25 mg（n=31）をドラビリン（100 mg）およびラミブジン（300 mg）と併用投与する群とDELSTRIGOを投与する群（n=31）の4つの投与群（いずれも1日1回経口投与）に1:1:1:1の割合で無作為に割り付けました。24週間以上投与した後、Islatravir投与群で治験実施計画書に定義したウイルス学的治療失敗（PDVF）の基準に合致することなく、HIV-1 RNA量50 copies/mL未満を達成した被験者は、ラミブジンを除き、同用量のIslatravirとドラビリン（100 mg）の2剤レジメンに移行しました。96週時のIslatravirとドラビリンの併用投与群では、いずれの投与量でもウイルス学的抑制（HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満の被験者数で評価）を維持しました。96週時のIslatravir 0.25 mg投与群では86.2% （29例中25例）、0.75 mg投与群では90.0%（30例中27例）、2.25 mg投与群では67.7%（31例中21例）の被験者がHIV-1 RNA量 50 copies/mL未満を維持しました。Islatravir投与群全体では81.1%（90例中73例）であったのに対し、DELSTRIGO投与群では80.6%（31例中25例）でした。Islatravir 2.25 mg投与群で奏効率が数値的に低いのは、48週時までの投与中止が主な原因でした。
96週時の副作用はIslatravir投与群では7.8%となり、DELSTRIGO投与群の22.6%より低くなりました。48週時から96週時までに新たな重篤な副作用は報告されませんでした。これらの結果を踏まえ、Islatravir 0.75 mgを用いて更なる臨床開発を進めてまいります。
後期第2相試験におけるIslatravirとドラビリンの2剤レジメンの96週時の治験実施計画書に定義したウイルス学的治療失敗（PDVF）の解析
本治験の96週時の解析では、PDVFの割合は低く、PDVFにより治療を中止したすべての被験者のHIV-1 RNA量は80 copies/mL未満であり、臨床的意義のある200 copies/mLを下回っていたことが示されました。耐性検査の実施基準（HIV-1 RNA量が400 copies/mLを超える）に合致した被験者はいませんでした。PDVFは、HIV-1 RNA量が抑制された後に50 copies/mL以上のHIV-1 RNA量が確認されるリバウンド、又はHIV-1 RNA量が50 copies/mL以上の効果不十分と定義されました。
96週時において合計7名の被験者がPDVFの定義に該当し、治験を中止しました。すでに報告されているとおり、48週時においてPDVFは6名の被検者で認められています。内訳は、Islatravir投与群全体の5.6%（90例中5例、リバウンド4例、効果不十分1例）、DELSTRIGO投与群の3.2%（31例中リバウンドが1例）でした。新たにPDVFにより治療を中止したのはIslatravir 2.25 mg投与群の1例（リバウンド）のみでした。いずれの投与群でも耐性検査の実施基準に合致した被検者はなく、PDVFに該当したすべての被験者のHIV-1 RNA量は80 copies/mL未満でした。42日間のフォローアップ期間中、PDVFにより治療を中止した7名中3名の被験者で、新しいレジメンに切り替えた後も低レベルのウイルス血症が継続しました。
Islatravirとドラビリンの2剤投与の後期第2相試験における96週時の腎臓に対する安全性の解析
96週時の探索的解析では、腎臓に対する安全性の懸念は認められませんでした。1日目、48週時、96週時を含め、各来院時に血清クレアチニン値を測定しました。推算糸球体濾過量（eGFR）はModification of Diet in Renal Disease （MDRD）式により算出しました。血清クレアチニン値とeGFRの変化量の中央値は、すべての治療群で48週時と96週時で最小値でした。Islatravir0.25 mgを投与した2名の被験者に血清クレアチニン値のベースラインから0.5 mg/dL以上の単発的な増加が認められましたが、次の来院日までには回復しました。このうち1例は16週時（1.7 mg/dL）、もう1例は60週時（1.7 mg/dL）および84週時（1.9 mg/dL）で認められました。また、血清クレアチニン値が1.0 mg/dL以上増加又は倍増した被験者はいませんでした。eGFRがベースラインから30%を超えて低下した被験者はIslatravir投与群では12%（90例中11例）、DELSTRIGO投与群では16%（31例中5例）で、それらのほとんどの症例は一過性のものでした。eGFRが60 mL/min/1.73m2未満となった症例がIslatravir投与群の4%（90例中4例）に認められましたが、3例は一過性のものでした（もう1例はベースラインから96週時までeGFRが60 mL/min/1.73m2未満でした）。尿中アルブミン、アルブミン／クレアチニン比、β‐2ミクログロブリン／クレアチニン比、レチノール結合蛋白／クレアチニン比などの腎バイオマーカーでは臨床的に意味のある変化は認められませんでした。Islatravirとドラビリンの併用において、腎臓への影響について用量反応関係は認められませんでした。腎臓の有害事象により治療を中止した被験者はいませんでした
MK-8507の第1相試験／後期第1相試験の結果
MK-8507の薬物動態は、HIV-1感染症治療に対する週1回の投与を支持するものでした。。MK-8507の最高血中濃度到達時間（Tmax）は2〜7時間で、消失半減期（t½）は平均約58〜84時間でした。薬物動態は2 mgから1200 mgで概ね用量比例性を示しました。報告されたMK-8507の有害事象は軽度であり、重篤な有害事象はありませんでした。バイタルサイン、心電図、臨床検査における変化はありませんでした。最も高い頻度で認められた有害事象は頭痛、咳嗽および鼻漏でした。
抗HIV薬による治療歴のない成人男性HIV-1感染症患者18名に7日から14日にわたりMK-8507を40 mg、80 mg、600 mgの用量で単回投与（各用量6名）した場合の抗ウイルス効果、薬物動態、安全性、忍容性を評価する後期第1相非盲検POC（proof of concept）試験も実施しました。MK-8507の単回投与により7日目のウイルス量が減少し、同じ期間に他のNNRTIを毎日投与した場合と同程度のウイルス量減少が認められました。投与後7日目のウイルス量減少の平均（95%信頼区間）は、40 mgが1.22 (1.52, 0.91) log10 copies/mL 、80 mgが1.50 (1.80, 1.19) log10 copies/mL、600 mgが1.53 (1.84, 1.23) log10 copies/mLでした。薬物動態は感染していない被験者と同様で、投与後7日での平均濃度は、40 mg、80 mg、600 mgの用量でそれぞれ78.1 nM、214 nM、1400 nMでした。600 mg投与後10日目から、NNRTI関連耐性変異F227Cを有する株によるウイルス量のリバウンドが1名の患者に認められました。いずれの用量も有害事象の頻度は低く、最も高い頻度で認められた有害事象は鼻咽頭炎（3例）および頭痛（3例）でした。重篤な有害事象として、治験薬との因果関係がないと考えられるびまん性大細胞型B細胞リンパ腫が1例報告されました。
MK-8507の抗ウイルス効果とヒトにおける薬物動態のデータに基づき、MK-8507を週1回投与の抗レトロウイルス併用療法として第Ⅱ相試験で引き続き評価します。
PIFELTROおよびDELSTRIGOに関する主な安全性情報について
用法・用量・安全性情報など一部情報は米国のもので、日本の情報ではありません。詳しくは当社英文リリースをご参照ください。
Islatravir（MK-8591）について
Islatravir（MK-8591）は、他の抗HIV薬との併用療法によるHIV-1感染症治療薬として、また単剤でHIV-1感染予防のPrEP（曝露前予防内服）として、様々な剤形で臨床試験を実施しているヌクレオシド系逆転写酵素トランスロケーション阻害薬（NRTTI）です。
当社のHIVの取り組み
当社は30年以上にわたり、さらなる医学の進展を目指し、HIVの科学的研究、創薬に取り組んでいます。満たされていないメディカルニーズに対応し、HIV患者さんやコミュニティーに貢献する研究に注力しています。世界のHIVコミュニティーのパートナーと連携し、前進の障害となる複雑な課題に対処してまいります。
感染症領域における当社の取り組み
当社は100年以上にわたり、感染症と闘う革新的な医薬品やワクチンの創薬および開発に取り組んできました。ワクチンや抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬などの製品群に加え、創薬から後期開発まで幅広いプログラムを実施しています。当社の感染症パイプラインについてはwww.merck.comをご覧ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は125年以上にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。また、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続け、世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。詳細については、 
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Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述
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