KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）、治癒切除不能な進行・再発のMSI-HighまたはdMMRの結腸・直腸がんの一次治療としてFDAの承認を取得 この患者層に対する一次治療として承認された初の抗PD−1抗体の単剤療法 KEYNOTE-177試験の結果に基づき生物製剤追加承認申請から1カ月未満で承認

2020/07/08 00:00 Asia/Tokyo

報道関係各位

MSD株式会社

この参考資料は、FDA Approves Merck’s KEYTRUDA^® (pembrolizumab) for First-Line Treatment of Patients With Unresectable or Metastatic MSI-H or dMMR Colorectal Cancer の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症と安全性情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。

KEYTRUDA^®は、日本ではキイトルーダ^®として、悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌の効能又は効果で承認を取得しております。

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参考資料

KEYTRUDA^®（ペムブロリズマブ）、
治癒切除不能な進行・再発のMSI-HighまたはdMMRの結腸・直腸がんの
一次治療としてFDAの承認を取得

この患者層に対する一次治療として承認された初の抗PD−1抗体の単剤療法

KEYNOTE-177試験の結果に基づき生物製剤追加承認申請から1カ月未満で承認

2020年6月29日　ニュージャージー州ケニルワース―Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、抗PD-1抗体KEYTRUDA^®が、高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）またはミスマッチ修復機能欠損（dMMR）を有する治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がんの一次治療の単剤療法として米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したことを発表しました。この承認は第3相試験KEYNOTE-177の結果に基づいています。この試験の無増悪生存期間（PFS）のハザード比（HR）は0.60（95%CI: 0.45-0.80, p=0.0004）で、KEYTRUDA^®治療群では、標準療法である化学療法群と比較して疾患進行または死亡リスクが40%減少しました。また、PFSの中央値はKEYTRUDA^®治療群で16.5カ月（95%CI: 5.4-32.4）、化学療法群で8.2カ月（95%CI: 6.1-10.2）であり、約2倍のPFSの延長が認められました。

当社研究開発本部シニアバイスプレジデント、グローバル臨床開発責任者でチーフメディカルオフィサーのRoy Baynes博士は、「本日の承認は、MSI-Highの結腸・直腸がん患者さんの一次治療の治療パラダイムを変革する可能性を秘めています。承認の根拠となったKEYNOTE-177試験における重要なデータでは、KEYTRUDA®の単剤療法で標準化学療法と比較して無増悪生存期間の優越性が認められました。当社はバイオマーカー研究に注力することで、治療選択肢が限られている患者さんに新たな治療を提供できるよう取り組んでいます」と述べています。

重篤な、または死亡にいたる可能性のあるKEYTRUDA^®の免疫関連有害事象として、間質性肺疾患、大腸炎、肝機能障害、内分泌障害、腎炎および腎機能障害、重度の皮膚障害、固形臓器移植の拒否反応、同種造血幹細胞移植（allo-SCT）の移植関連合併症などがあります。有害事象の重症度に応じてKEYTRUDA^®を休薬または中止し、適宜副腎皮質ステロイドを投与します。KEYTRUDA^®は重篤な、または命にかかわるinfusion reactionを引き起こす場合があります。作用機序により、妊婦への投与は胎児に害をおよぼす場合があります。

この生物製剤追加承認申請（sBLA）は、FDAが試験的に実施しているReal-Time Oncology Review（RTOR）に基づいて審査され、申請から1カ月未満で承認を取得しました。またFDAのOncology Center of Excellenceが国際連携によりがん治療薬の同時申請・審査の枠組みを提供するProject Orbisによる審査も受けました。このたびの申請ではProject Orbisを一部変更して審査が行われ、FDAはAustralian Therapeutic Goods Administration、Health Canada、Swissmedicと連携して申請の審査を実施しています。

Memorial Sloan Kettering Cancer Centerの固形腫瘍部門責任者のLuis A. Diaz博士は、「治癒切除不能な進行・再発のMSI-Highの大腸がん患者さんの予後はこれまで不良であり、FDAの承認を受けた一次治療の選択肢は化学療法を含むレジメンのみでした。KEYNOTE-177試験でKEYTRUDA^®による治療の効果のあった患者（67名）のうち43%で2年間以上の効果の持続が認められました。この承認により患者さんに新たな単剤療法の選択肢を提供し、アンメットニーズに対応することができます」と述べています。

承認の根拠となるデータ

この承認は、治療歴のない切除不能な進行・再発のMSI-HighまたはdMMRを有する結腸・直腸がん患者307名を対象とする多施設共同無作為化非盲検対照薬比較試験、KEYNOTE-177（NCT02563002）のデータに基づいています。腫瘍組織のマイクロサテライト不安定性（MSI）またはミスマッチ修復（MMR）は局所的にそれぞれポリメラーゼ連鎖反応法、免疫組織化学染色法により判定しました。自己免疫疾患患者、免疫抑制を必要とする状態の患者はこの試験の対象外でした。

患者は次のいずれかに1:1に無作為に割り付けられました。KEYTRUDA^®200 mgを3週間ごとに静脈内投与、または治験担当医師が選択する以下の化学療法レジメンのいずれかを2週間ごとに静脈内投与：

• mFOLFOX6（オキサリプラチン、ロイコボリン、フルオロウラシル）またはmFOLFOX6をベバシズマブまたはセツキシマブと併用：オキサリプラチン85 mg/m²、ロイコボリン400 mg/m²（またはレボロイコボリン200 mg/m²）およびフルオロウラシル 400 mg/m²を初日に急速静注後、フルオロウラシル2,400 mg/m²を46〜48時間かけて投与＋ベバシズマブ 5 mg/kgを初日にまたはセツキシマブ400 mg/m²を初回投与後、250 mg/m²を週1回投与。
• FOLFIRI（イリノテカン、ロイコボリン、フルオロウラシル）またはFOLFIRIをベバシズマブまたはセツキシマブと併用：イリノテカン 180 mg/m²、ロイコボリン 400 mg/m²（またはレボロイコボリン200 mg/m²）およびフルオロウラシル 400 mg/m²を初日に急速静注後、フルオロウラシル2,400 mg/m²を46〜48時間かけて投与＋ベバシズマブ 5 mg/kgを初日にまたはセツキシマブ400 mg/m²を初回投与後、250 mg/m²を週1回投与。

KEYTRUDA^®および化学療法による治療は、治験責任医師の判断により、 固形がんの治療効果判定のためのガイドライン（RECIST） v 1.1の定義における疾患進行または容認できない毒性が認められるまで継続しました。KEYTRUDA^®群で疾患進行のない患者は最大24カ月まで治療を継続することができました。腫瘍の状態は9週間ごとに評価しました。化学療法群の患者には、疾患進行が認められた後にKEYTRUDA®を投与することができる選択肢が提示されました。主要評価項目はRECIST v 1.1に基づいて盲検下独立判定機関（BICR）が判定した無増悪生存期間（PFS、対象病変数は最大10、臓器ごとに最大5に変更）と全生存期間（OS）でした。副次評価項目は客観的奏効率（ORR）および奏効期間（DOR）でした。

登録患者はKEYTRUDA^®群（153名）または化学療法群（154名）に無作為に割り付けられました。307名の患者のベースライン時の特性は以下のとおりです：年齢の中央値63歳（範囲24〜93歳）、65歳以上47%、男性50%、白人75%、アジア人16%、ECOG PS 0患者52%、ECOG PS 1患者48%、術前または術後補助療法歴のある患者27%。化学療法群154名の患者のうち143名が計画どおりに化学療法を受けました。143名のうち56%にmFOLFOX6、44%にFOLFIRI、70%にベバシズマブ＋mFOLFOX6またはFOLFIRI、11%にセツキシマブ＋mFOLFOX6またはFOLFIRIを投与しました。フォローアップ期間の中央値は27.6カ月（範囲：0.2〜48.3カ月）でした。

本試験においてKEYTRUDA^®の単剤療法では疾患の進行または死亡のリスクが40%（HR=0.60 [95% CI, 0.45-0.80; p=0.0004]）と有意に低下し、PFSの中央値は、化学療法群では8.2カ月（95% CI, 6.1-10.2）であったのに対しKEYTRUDA^®群では16.5カ月（95% CI, 5.4-32.4）でした。PFSについて、KEYTRUDA^®群と化学療法群でイベントが発生した患者はそれぞれ82名（54%）、113名（73%）でした。PFSの解析時点では、OSデータは必要なイベント数に達していませんでした（OSの最終解析に必要なイベント数の66%）。KEYTRUDA^®群のORRは44%（95% CI, 35.8-52.0）で、完全奏効率が11%、部分奏効率が33%でした。化学療法群のORRは33%（95% CI, 25.8-41.1）で、完全奏効率が4%、部分奏効率が29%でした。DORの中央値はKEYTRUDA^®群では未到達（範囲：2.3〜41.4カ月以上）で、化学療法群では10.6カ月（範囲：2.8〜37.5カ月以上）でした。KEYTRUDA^®群と化学療法群でそれぞれ奏効の認められた67名および51名の患者のうち、12カ月以上の奏効期間を達成したのはKEYTRUDA^®群では75%、化学療法群では37%で、24カ月以上の奏効期間を達成したのはKEYTRUDA^®群では43%、化学療法群では18%でした。

KEYTRUDA^®を投与したMSI-HighまたはdMMRを有する結腸・直腸がん患者153名におけるKETYRUDA^®の投与期間の中央値は11.1カ月（範囲：1日〜30.6カ月）でした。MSI-HighまたはdMMRを有する結腸・直腸がん患者における有害事象はKEYTRUDA®の単剤療法を受けた悪性黒色腫または非小細胞肺がん患者2,799名で認められたものと同様でした。

KEYTRUDA^®について

KEYTRUDA^®は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。KEYTRUDA^®はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との相互作用を阻害して、がん細胞を攻撃するTリンパ球を活性化するヒト化モノクローナル抗体です。

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,200を超えるKEYTRUDA^®の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。KEYTRUDA^®の臨床プログラムでは、さまざまながんにおけるKEYTRUDA^®の役割や、KEYTRUDA^®による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。

KEYTRUDA^®用法・用量・安全性情報・Access Program・患者支援プログラムについて

用法・用量・安全性情報・Access Program・患者支援プログラムなど一部情報は米国のもので、日本の情報ではありません。詳しくは当社英文リリースをご参照ください。

https://www.mrknewsroom.com/newsroom/news-releases/news-details/2020/FDA-Approves-Mercks-KEYTRUDA-pembrolizumab-for-First-Line-Treatment-of-Patients-With-Unresectable-or-Metastatic-MSI-H-or-dMMR-Colorectal-Cancer/default.aspx

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.のがん領域における取り組み

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.では、画期的な科学を革新的ながん治療薬に変換して世界中のがん患者さんを助けることに取り組んでいます。オンコロジー事業にとって、がんと闘う人々を助けることは私たちの情熱であり、がん治療薬へアクセスしやすくすることは私たちの責任です。また、がん領域における取り組みの一環として、医薬品業界で一二を争う急成長を遂げている開発プログラムにより、30種類以上のがんに対するがん免疫療法の可能性を模索しています。また、引き続き戦略的買収を通じて、がん免疫療法のポートフォリオを強化し、進行がんの治療を改善する可能性をもつ有望ながん治療薬候補の開発を最優先に進めています。当社のオンコロジー臨床試験について詳しくは、 当社ウェブサイトをご覧ください。

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は125年以上にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。また、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続け、世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。詳細については、 当社ウェブサイトや Twitter、 Facebook、 Instagram、 YouTube、 LinkedInをご参照ください。

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述

このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法（the Private Securities Litigation Reform Act of 1995）の免責条項で定義された｢将来に関する記述｣が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。

リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、昨今の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的大流行の影響、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.による将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが､これらに限定されるものではありません。

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MSDについて

MSD（Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が米国とカナダ以外の国と地域で事業を行う際に使用している名称）は、125年以上にわたり、人々の生命を救い、人生を健やかにするというミッションのもと、世界で最も治療が困難な病気のために、革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。MSDはまた、多岐にわたる政策やプログラム、パートナーシップを通じて、患者さんの医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。私たちは、今日、がん、HIVやエボラといった感染症、そして新たな動物の疾病など、人類や動物を脅かしている病気の予防や治療のために、研究開発の最前線に立ち続けています。MSDは世界最高の研究開発型バイオ医薬品企業を目指しています。MSDの詳細については、弊社ウェブサイト（ www.msd.co.jp）や Facebook 、 Twitter 、 YouTubeをご参照ください。