2017年

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2017年11月17日

報道関係各位

MSD株式会社

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.
PREVYMIS™(レテルモビル)、成人同種造血幹細胞移植患者における
サイトメガロウイルス(CMV)感染および感染症の予防でFDAの承認を取得


PREVYMISによるCMV予防投与と移植後24週間および48週間における
全死因死亡率の低下との関連性が示された

 

※ この資料は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が2017年11月9日付(米国東部時間に発表したニュースリリースの日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症や安全性重要情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、2017年11月9日(米国東部時間)、1日1回投与型のPREVYMIS™(レテルモビル)経口錠および静注用が米国食品医薬品局(FDA)の承認を取得したことを発表しました。PREVYMISは、サイトメガロウイルス(cytomegalovirus、以下CMV)抗体陽性の成人同種造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplant、以下HSCT)レシピエント[R+]におけるCMV感染及び感染症の予防を適応としております。

レテルモビルは、CMV感染リスクを有する患者におけるCMV感染症の予防において、米国、EU、日本で希少疾病医薬品の指定を受けており、EUおよび日本で迅速・優先審査の対象となっています。



MSDについて
MSDは1世紀以上にわたり、バイオ医薬品のグローバルリーダー企業として人々の生命を救い、生活を改善するために、世界で最も治療が困難な病気のための革新的な医薬品やワクチンの製造に取り組んできました。MSDはMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が各国(米国とカナダ以外)で事業を行う際に使用している名称です。医療用医薬品、ワクチン、バイオ医薬品およびアニマルヘルス製品の提供を通じてお客様と協力し、世界140カ国以上で事業を展開して革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。また、さまざまなプログラムやパートナーシップを通じて、医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。MSDは今も、がん、生活習慣病、新種の動物病、アルツハイマー病、HIVやエボラなどの感染病をはじめとして、世界中で人々の命やコミュニティを脅かしている病気の治療や予防のために、研究開発の最前線に立ち続けています。MSDの詳細については、弊社ウェブサイト(www.msd.co.jp)やFacebookYouTubeをご参照ください。


 
 

 

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.
PREVYMIS™(レテルモビル)、成人同種造血幹細胞移植患者における
サイトメガロウイルス(CMV)感染および感染症の予防でFDAの承認を取得


PREVYMISによるCMV予防投与と移植後24週間および48週間における
全死因死亡率の低下との関連性が示された


2017年11月9日:ニュージャージー州ケニルワース -- Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.(米国とカナダ以外ではMSD)は、本日、1日1回投与型のPREVYMISTM(レテルモビル)経口錠および静注用が米国食品医薬品局(FDA)の承認を取得したことを発表しました。PREVYMISは、サイトメガロウイルス(cytomegalovirus、以下CMV)抗体陽性の成人同種造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplant、以下HSCT)レシピエント[R+]におけるCMV感染および感染症の予防を適応としております。

CMV感染は、同種HSCTレシピエントで高頻度に見られ、深刻な状態を招くこともあるウイルス感染です。CMV抗体陽性のHSCT患者はCMVが再活性化するリスクが高くなります。CMV感染はそのウイルス量を問わずHSCT患者の死亡率の増加に関与しています。

このたびの承認の根拠となる主要第3相臨床試験では、HSCT後24週目までに臨床的に意味のあるCMV感染が認められた患者、治療を中止した患者、またはデータが欠測している患者の割合は、PREVYMIS群(38%、122/325例)ではプラセボ群(61%、103/170例)より有意に低くなり[群間差:-23.5(95%信頼区間 -32.5, -14.6)、p値<0.0001]、主要評価項目を達成しました。移植後24週における全死因死亡率はPREVYMIS群では12%で、プラセボ群の17%より低くなりました。本試験における骨髄抑制の発生率はPREVYMIS群とプラセボ群で同程度でした。生着までの期間の中央値はPREVYMIS群で19日、プラセボ群で18日でした。

PREVYMISは、ピモジドまたは麦角アルカロイドを投与している患者には禁忌です。ピモジド濃度の上昇は、QT延長やトルサード・ド・ポアンツ(torsades de pointes)に至る可能性があります。また麦角アルカロイド濃度の上昇は、麦角中毒に至る可能性があります。PREVYMISは、ピタバスタチンやシンバスタチンとシクロスポリンとを併用している場合には、投与できません。ピタバスタチンまたはシンバスタチンの濃度の大幅な上昇により、ミオパチーや横紋筋融解症に至る可能性があります。

PREVYMIS(レテルモビル)を特定の薬剤と併用することで重大な薬物相互作用を引き起こす可能性があり、PREVYMISまたは併用薬の有害事象や治療効果の低下につながる場合があります。PREVYMIS投与前および投与中は薬物相互作用の可能性について考慮し、PREVYMIS投与中の併用薬を確認し、PREVYMISおよび併用薬に関連した有害事象に注意する必要があります。

ハーバード大学医学大学院の医学部准教授でボストン所在のDana-Farber Cancer InstituteおよびBrigham and Women’s Hospitalの移植/がん関連感染症部門の担当医であるFrancisco M. Marty博士は、「今回のデータは、レテルモビルにより臨床的に意味のあるCMV感染の予防に対する重要な進歩が得られ、大きなリスクにさらされているこの患者集団における死亡率を引き下げることができることを示すものです」と述べています。

PREVYMISの推奨用量は1日1回480 mgで、移植当日から移植後28日目まで(生着前または生着後を問わない)に開始し、移植後100日目まで継続します。PREVYMISをシクロスポリンと併用する場合は、経口または静注によるPREVYMISの用量は1日1回240 mgに減量して投与します。PREVYMISは240 mgおよび480 mgの錠剤で、食事とともにまたは食事なしで投与できます。また、PREVYMIS静注用240 mgおよび480 mgは末梢静脈カテーテルまたは中心静脈ラインにより1時間をかけて一定の速度で投与します。

当社研究開発本部シニアバイスプレジデント、臨床開発責任者でチーフメディカルオフィサーのRoy Baynes博士は、「PREVYMISはCMV感染の新たな薬剤として米国で15年ぶりに承認されました。PREVYMISは深刻な感染症に対する新しい重要な薬剤を提供する当社の長年の取り組みを引き継ぐものです。この画期的な薬剤を当社の製品群に加え、医師や患者のみなさまに提供できることを嬉しく思います」と述べています。

PREVYMISは12月に提供開始予定です。リスト記載価格(卸売価格)は1日あたり、PREVYMIS経口錠が195.00ドルでPREVYMIS静注用は270.00ドルです。この価格には本製品に対して支払われる可能性のある割引額は含まれていません。

心臓関連の有害事象(治験担当医師による因果判定の有無は問わない)は、プラセボ群よりPREVYMIS群で高い頻度で認められました(PREVYMIS群13%、プラセボ群6%)。最も高い頻度で見られた心臓関連有害事象は頻脈(PREVYMIS群4%、プラセボ群2%)と心房細動(PREVYMIS群3%、プラセボ群1%)でした。これらの有害事象の重症度はいずれも軽度もしくは中等度でした。PREVYMISによる治療を受けたHSCT患者の10%以上に認められ、プラセボ群より2%以上高かった有害事象は、悪心(27%、23%)、下痢(26%、24%)、嘔吐(19%、14%)、末梢性浮腫(14%、9%)、咳(14%、10%)、頭痛(14%、9%)、倦怠感(13%、11%)、腹痛(12%、9%)でした。治験薬の投与中止に至った有害事象で最も頻度が高かったのは、悪心(PREVYMIS群2%、プラセボ群1%)でした。1名の患者が、PREVYMISの経口投与から静注に移行した最初の投与後に、中等度の呼吸困難を伴う過敏反応により治療を中止しました。


PREVYMIS(レテルモビル)の承認の根拠となる臨床データ
CMV再活性化のリスクの高い移植患者におけるCMV感染またはCMV感染症の予防戦略としてのPREVYMISの予防投与を評価するため、CMV陽性の成人同種HSCTレシピエント[R+]を対象とする多施設共同二重盲検プラセボ対照第3相試験でPREVYMISの有効性の評価を行いました。この試験では、患者をレテルモビル群とプラセボ群に2:1の割合で無作為に割り付け、レテルモビル 480 mg(シクロスポリンを併用する患者は240 mg)、またはプラセボを1日1回投与しました。投与はHSCT後(移植当日から移植後28日目まで)に開始し、HSCT後14週目まで継続しました。移植後24週目まで主要評価項目を評価し、48週目までフォローアップを継続しました。主要評価項目は、移植後24週目における臨床的に意味のあるCMV感染の発生率で、終末器官におけるCMV感染症の発症、またはCMVウイルス血症の確定および患者の臨床状態に基づく抗CMV先制治療の開始と定義されました。移植後24週目以内に治験を中止した患者や、移植後24週目のデータが欠測している患者は失敗とみなす「Non-completer=Failureアプローチ」が用いられました。

治療を受けた565名の患者のうち、34%がベースライン時に生着しており、30%がCMV再活性化の高リスクとなる因子を1つ以上有していました。移植の主な理由として多かったのは、急性骨髄性白血病(38%)、骨髄異形成症候群(16%)、リンパ腫(12%)でした。

HSCT後24週目における臨床的に意味のあるCMV感染は、PREVYMIS群とプラセボ群でそれぞれ18%と42%と、PREVYMIS群で低くなりました。HSCT後14週目までに臨床的に意味のあるCMV感染の認められた患者はPREVYMIS群で8%、プラセボ群で39%でした。臨床的に意味のあるCMV感染は、終末器官におけるCMV感染症を発症した場合、またはCMV血症と確定され患者の臨床状態に基づき抗CMV薬による先制治療を開始した場合と定義されました。

有効性はCMV再活性化の高リスク群および低リスク群で一貫していました。

PREVYMISはHSCT後24週以内の臨床的に意味のあるCMV感染までの期間に関して、プラセボより有意に優れた効果を示しました(累積発現率はそれぞれ18.9%、44.3%。層別ログランク検定、両側p値<0.0001)。事後解析では、PREVYMIS群では、ベースライン時におけるCMV再活性化の高リスク群、移植片対宿主病(graft-versus-host disease; GVHD)の発生、無作為割付後のステロイド使用が、移植後14週目と24週目の間における臨床的に意味のあるCMV感染と関連する可能性があることが示されています。

カプランマイヤー法における全死因死亡率はPREVYMIS群とプラセボ群でそれぞれ移植後24週目において12%、17%、48週目において24%、28%でした。


PREVYMIS(レテルモビル)に関するその他の安全性情報
PREVYMISを有機アニオン輸送ポリペプチド1B1/3(OATP1B1/3)の阻害剤と併用することで、レテルモビルの血漿中濃度が上昇する可能性があります。

PREVYMISをミダゾラムと併用することで、ミダゾラムの血漿中濃度が上昇する可能性があります。PREVYMISをCYP3Aの基質と併用することで、併用したCYP3A基質の血漿中濃度が臨床的に意味のある上昇を示す可能性があります。

PREVYMISをOATP1B1/3トランスポーターの基質と併用することで、併用したOATP1B1/3基質の血漿中濃度が臨床的に意味のある上昇を示す可能性があります。

CYP3AおよびOATP1B1/3を媒介した薬物相互作用による併用薬に対する影響の程度は、PREVYMISをシクロスポリンと併用した時には異なる可能性があります。シクロスポリンとの薬物相互反応についてはシクロスポリンの処方情報をご覧ください。

PREVYMISの投与のために併用薬の用量を調整する場合、PREVYMISの投与完了後に用量を再調整する必要があります。

PREVYMISと併用することで臨床的に意味のある薬物相互作用が生じることが知られている、または生じる可能性のある薬剤・薬剤クラス(特に記載のない場合シクロスポリン非投与)には以下のようなものがありますが、これ以外の薬剤との薬物相互作用の可能性も否定できません。

  • 抗不整脈薬
    • アミオダロン:アミオダロン濃度の上昇
  • 抗凝固薬
    • ワーファリン:ワーファリン濃度の低下
  • 抗てんかん薬
    • フェニトイン:フェニトイン濃度の低下
  • 糖尿病治療薬
    • グリブリド:グリブリド濃度の上昇
    • レパグリニド:レパグリニド濃度の上昇
    • ロシグリタゾン:ロシグリタゾン濃度の上昇
  • 抗真菌剤
    • ボリコナゾール:ボリコナゾール濃度の低下
  • 抗酸菌症治療薬
    • リファンピン:レテルモビル濃度の低下
  • 抗精神病薬
    • ピモジド:ピモジド濃度の上昇、併用は禁忌
  • 麦角アルカロイド
    • エルゴタミン:エルゴタミン濃度の上昇、併用は禁忌
    • ジヒドロエルゴタミン:ジヒドロエルゴタミン濃度の上昇、併用は禁忌
  • HMG-CoA還元酵素阻害剤
    • ピタバスタチン、シンバスタチン:HMG-CoA還元酵素阻害剤の濃度の上昇、PREVYMISをシクロスポリンと併用する場合は、併用は禁忌
    • アトルバスタチン:アトルバスタチン濃度の上昇
    • フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン:HMG-CoA還元酵素濃度の上昇
  • 免疫抑制剤
    • シクロスポリン:シクロスポリンおよびレテルモビル濃度の上昇
    • シロリムス:シロリムス濃度の上昇
    • タクロリムス:タクロリムス濃度の上昇
  • プロトンポンプ阻害薬
    • オメプラゾール:オメプラゾール濃度の低下
    • パントプラゾール:パントプラゾール濃度の低下
  • CYP3A基質の例
    • アルフェンタニル、フェンタニル、ミダゾラム、キニジン:CYP3A基質濃度の上昇の可能性
    • ピモジドおよび麦角アルカロイドは禁忌

18歳未満の患者に対するPREVYMIS(レテルモビル)の安全性および有効性は確立されていません。

クレアチニンクリアランス(以下CLcr)が10mL/分(Cockcroft-Gault式)を超える患者に対しては、腎機能障害によるPREVYMISの用量の調整は必要ありません。透析患者を含む末期腎不全患者(CLcrが10 mL/分未満)に対するPREVYMISの安全性は不明です。

軽度(Child-Pugh分類A)から中等度(Child-Pugh分類B)の肝機能障害患者に対しては、PREVYMISの用量を調整する必要はありません。重度(Child-Pugh分類C)の肝機能障害患者にはPREVYMISは推奨されません。


PREVYMIS(レテルモビル)について
PREVYMISは、新しいクラスの非核酸系CMV阻害剤(3,4-ジヒドロキナゾリン)で、ウイルスターミナーゼ複合体に特異的に作用することで、ウイルス複製を阻害します。このクラス以外の薬剤との交叉耐性はないと考えられます。PREVYMISはCMV DNAポリメラーゼ阻害剤に対する耐性変異を持つウイルスに対し完全な活性があります。これらのDNAポリメラーゼ阻害剤は、PREVYMISに対する耐性変異を持つウイルス集団に対し完全な活性があります。PREVYMISは他のウイルスに対しては作用しません。レテルモビルは、CMV感染リスクのある患者でのCMV感染症の予防において、米国、EU、日本で希少疾病医薬品の指定を受けている他、EUおよび日本で迅速・優先審査の対象となっています。

当社は2012年に締結した契約に基づき、(子会社を通して)レテルモビルの開発及び製品化に関する全世界における権利をAiCuris GmbH & Co KG(www.aicuris.com)より取得しました。


CMVおよび治療について
CMVは年齢にかかわらず感染する一般的なウイルスです。米国の多くの成人が血清CMV抗体陽性、つまり過去にCMVに曝露されたことがあり、または現在感染しており、血液中にCMVに対する抗体を有しています。免疫能が正常であれば、初感染後にCMVの症状を発症することは稀で、通常、ウイルスは生涯にわたり不活性のまま、または体内に潜伏したままです。ただし、免疫が弱まっていると、ウイルスが再活性化する場合があり、症候性疾患や他の病原体による二次感染に至ることがあります。CMV感染症は消化管疾患、肺炎、網膜炎など終末器官の損傷を引き起こす場合があります。移植後にCMV感染を生じると、移植の失敗や死亡のリスクが高まります。既存の抗ウイルス薬によるCMV予防では、HSCTレシピエントにおいて骨髄抑制や腎毒性など薬剤特有の影響が認められています。


Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は1世紀以上にわたり、バイオ医薬品のグローバルリーダー企業として人々の生命を救い、世界で最も治療が困難な病気のための革新的な医薬品やワクチンの製造に取り組んできました。Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、米国およびカナダ以外の地域ではMSDの名称で知られています。医療用医薬品、ワクチン、バイオ医薬品およびアニマルヘルス製品の提供を通じてお客様と協力し、世界140カ国以上で事業を展開して革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。また、さまざまなプログラムやパートナーシップを通じて、医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。MSDは今も、がん、生活習慣病、新種の動物病、アルツハイマー病、HIVやエボラなどの感染病をはじめとして、世界中で人々の命やコミュニティを脅かしている病気の治療や予防のために、研究開発の最前線に立ち続けています。詳細については当社ウェブサイトwww.merck.com や当社 TwitterFacebookYouTubeLinkedlnをご参照ください。


Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述
このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法(the Private Securities Litigation Reform Act of 1995)の免責条項で定義された「将来に関する記述」が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。

リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.による将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが、これらに限定されるものではありません。

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、新たな情報、新たな出来事、その他いかなる状況が加わった場合でも、将来に関する記述の更新を行う義務は負いません。将来に関する記述の記載と大きく異なる成果を招くおそれがあるこの他の要因については、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.に関するForm 10-Kの2016年度年次報告書およびSECのインターネットサイト(www.sec.gov)で入手できる米国証券取引委員会(SEC)に対するこの他の書類で確認できます。


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