Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.、PIFELTRO™（ドラビリン）およびDELSTRIGO™（ドラビリン／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）が、ウイルス学的抑制が得られているHIV-1感染症成人患者に対する治療薬としてFDAの承認を取得 DELSTRIGO™への切り替えを評価した第3相試験DRIVE-SHIFTのデータに基づき承認
October 2, 2019 00:00 Asia/Tokyo
報道関係各位
MSD株式会社
この参考資料は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が2019年9月20日（米国東部時間）に発表したニュースリリース
の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症、用法・用量および、安全性重要情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。ドラビリンは、日本では承認申請中の段階です。
参考資料
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.、PIFELTRO™（ドラビリン）およびDELSTRIGO™
（ドラビリン／ラミブジン／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩）が、ウイルス学的抑制が得られているHIV-1感染症成人患者に対する治療薬としてFDAの承認を取得
DELSTRIGO™への切り替えを評価した第3相試験DRIVE-SHIFTのデータに基づき承認
2019年9月20日 ニュージャージー州ケニルワース ― Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、PIFELTRO™（他の抗HIV薬と併用投与）およびDELSTRIGO™（コンプリートレジメンとして）の適応追加申請（sNDA）について米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したことを発表しました。この承認により、持続的な抗HIV治療においてウイルス学的抑制が得られており（HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満）、治療失敗の経験がなく、PIFELTRO™またはDELSTRIGO™の各成分に対する耐性関連変異を持たないHIV-1成人患者に適応が拡大されます。
PIFELTRO™（ドラビリン100 mg）は、他の抗HIV薬と併用投与する非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor、NNRTI） です。DELSTRIGO™は1日1回投与の、ドラビリン100 mg、ラミブジン（3TC）300 mg、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF）300 mgの固定用量配合錠です。DELSTRIGO™は治療中止後のB型肝炎（HBV）の急性増悪に関する枠組み警告（boxed warning）が付記されています。DELSTRIGO™およびPIFELTRO™は、HIV-1感染症やAIDSを治癒させるものではありません。PIFELTRO™およびDELSTRIGO™は、抗HIV薬による治療歴のないHIV-1感染症成人患者を対象として2018年8月30日に米国で承認されました。
PIFELTRO™及びDELSTRIGO™は、強力なチトクロームP450（CYP）3A酵素誘導作用のある薬剤との併用投与は禁忌となります。同時に投与すると、ドラビリンの血漿中濃度が大幅に低下して、PIFELTRO™及びDELSTRIGO™（ドラビリン／ラミブジン（3TC）／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF））の有効性が低下する場合があります。DELSTRIGOは3TCに対する過敏症の既往歴のある患者には禁忌となります。詳しくは以下の「重要な安全性情報」をご覧ください。
ワシントンD.C.にあるメドスタージョージタウン大学病院の感染症・熱帯医学部門の責任者でジョージタウン大学 医学部の医学微生物学教授であるPrincy Kumar博士は、「HIVに関するサイエンスの発展のおかげで、HIV患者さんのメディカル・ニーズに対応する治療の選択肢が広がっています。このたびの適応拡大により、一定のHIV-1感染症患者さんや治療にあたる医師に、現在の抗HIV薬からDELSTRIGO™またはPIFELTRO™と他の抗HIV薬との併用療法に切り替える選択肢が提供されます」と述べています。 抗HIV薬による併用療法では、さまざまなタイミングで自己免疫疾患などの免疫再構築症候群の発症に至る場合があり、さらなる評価、治療が必要となることがあります。TDFの使用により急性腎不全やファンコニ症候群などの腎機能障害が報告されています。DELSTRIGO™は、腎毒性のある薬剤との併用投与や腎毒性のある薬剤を直近に使用した場合での使用は避けてください。腎機能障害のリスクファクターを持ち、TDFでは安定していた患者において、高用量または複数の非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）投与開始後に、急性腎不全を起こすことが報告されています。
PIFELTRO™（ドラビリン）およびDELSTRIGO™のsNDAの承認の根拠となったデータ
PIFELTRO™およびDELSTRIGO™の適応追加申請（sNDA）のFDAによる承認は、ウイルス学的失敗の経験がなく、切り替え前に6カ月間以上ベースラインレジメンでウイルス学的抑制（HIV-1 RNA量が50 copies/mL未満）が得られている患者の、DELSTRIGO™への切り替えについて評価した無作為化多施設国際共同非盲検第3相試験のDRIVE-SHIFTのデータに基づくものです。ベースラインレジメンは、リトナビルまたはコビシスタットを併用したプロテアーゼ阻害薬、コビシスタットを併用したエルビテグラビルあるいはNNRTIにヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（NRTI）2剤を併用するものでした。
DRIVE-SHIFT試験では、670例の登録患者が、Day1からDELSTRIGO™に切り替える群（Immediate Switch群（ISG）、447例）および24週時にDELSTRIGO™に切り替える群（Delayed Switch群（DSG）、223例）に無作為に割り付けられました。この試験の主要な有効性評価項目では、DELSTRIGO™を投与したISGの48週時とベースラインレジメンを継続したDSGの24週時を比較しました。HIV-1 RNA量が50 copies/mL以上であった患者はDELSTRIGO™を投与したISGが48週時において2%、ベースラインレジメンを継続したDSGが24週時において1%でした（群間差：0.7%、95%信頼区間：-1.3, 2.6）。また、Day 1にDELSTRIGO™に切り替えた（ISG）患者の91%が48週時においてHIV-1 RNA量50 copies/mL未満を達成しました。ベースラインレジメンを継続した（DSG）患者の95%が24週時において、HIV-1 RNA量50 copies/mL未満を達成しました。
Day 1に、DELSTRIGO™（ドラビリン、ラミブジン（3TC）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF））に切り替えた患者では、24週時における空腹時のLDLコレステロール（LDL-C）およびNon-HDLコレステロール（non-HDL-C）のベースラインからの変化量は、ブーストしたプロテアーゼ阻害薬を継続した患者と比較して統計学的に有意な差異が認められました（LDL-C：-16.3 mg/dL vs. -2.6 mg/dL、群間差：-14.5、95%信頼区間：-18.9, -10.1, p<0.0001、non-HDL-C：-24.8 mg/dL vs. -2.1 mg/dL、群間差：-22.8、95%信頼区間：-27.9, -17.7, p<0.0001）。なお、これらの効果について臨床的なベネフィットは明らかではありません。
ウイルス学的抑制が得られた成人患者における安全性プロファイルは、抗HIV薬による治療歴のない患者のものと概ね同様でした。抗HIV薬による治療歴のないHIV-1感染症患者に対するDELSTRIGO™およびPIFELTRO™の安全性は、それぞれ第3相試験のDRIVE-AHEADおよびDRIVE-FORWARDで評価されました。DRIVE-AHEAD試験ではDELSTRIGO™群で有害事象により治療中止に至った割合は、エファビレンツ（EFV）/エムトリシタビン（FTC）/TDF群より低くなりました（それぞれ3%、6%）。DELSTRIGO™群で5%以上の患者に認められた全グレードの臨床上の副作用は、浮動性めまい（7%）、悪心（5%）、異常な夢（5%）でした。DELSTRIGO™群では、2%以上の患者に認められたグレード2以上（中等度または重度）の副作用はありませんでした。DRIVE-FORWARD試験では有害事象による治療中止率は両群とも低く（PIFELTRO™群2%、DRV+v群3%）、PIFELTRO™群で5%以上の患者に認められた全グレードの臨床上の副作用は、悪心（7%）、頭痛（6%）、疲労（6%）、下痢（5%）、腹痛（5%）でした。PIFELTRO™群では2%以上の患者に認められたグレード2以上（中等度または重度）の副作用はありませんでした。DRIVE-SHIFT試験ではISGにおいてDELSTRIGO™投与の48週時までにALT値およびAST値が上昇（ULNの1.25倍超）した患者はそれぞれ22%、16%でした。ALT値およびAST値の上昇については、発現のタイミングと切り替えの間に時間的なパターンは認められませんでした。DELSTRIGO™投与の48週時までに患者の1%に基準値上限の5倍超のALT値またはAST値の上昇が認められました。ALT値およびAST値の上昇はほとんどが無症状で、ビリルビンの上昇を伴っていませんでした。これに対し、DSGでは、ベースラインレジメン投与の24週時までにALT値ならびにAST値の上昇（基準値上限の1.25倍超）が認められた患者はいずれも4%でした。
当社研究開発本部 グローバル臨床開発部門 バイスプレジデントで感染症領域責任者のGeorge Hanna博士は、「当社はHIV感染症治療の研究開発を続けており、本日の承認により、ウイルス学的抑制が得られたHIV-1患者さんにドラビリンによる治療の選択肢を提供することができます。研究者とHIVコミュニティーの皆さんの協力によって本日の承認を得ることができ、感謝しています」と述べています。
PIFELTRO™（ドラビリン）およびDELSTRIGO™（ドラビリン、ラミブジン（3TC）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF））は抗HIV薬以外のさまざまな薬剤との併用投与が可能で、PIFELTRO™はさまざまな抗HIV薬との併用投与が可能です。PIFELTRO™およびDELSTRIGO™は、エンザルタミド、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、リファンピン、リファペンチン、ミトタン、またはセントジョーンズワートとの併用投与はできません。DELSTRIGO™をリファブチンと併用投与する場合、DELSTRIGO™を1日1錠服用し、その後PIFELTRO™をDELSTRIGO™服用の約12時間後に1錠服用します。PIFELTRO™をリファブチンと併用投与する場合、PIFELTRO™1錠を、約12時間の間隔を空けて1日2回に増量して服用します。PIFELTRO™とエファビレンツ、エトラビリン、またはネビラピンとの併用投与は推奨されません。
ドルテグラビル、リトナビル、TDF、3TC、エルバスビルおよびグラゾプレビル、レジパスビルおよびソホスブビル、ケトコナゾール、水酸化アルミニウム／水酸化マグネシウム／シメチコンを含有する制酸薬、パントプラゾール、アトルバスタチン、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルを含む経口避妊薬、メトホルミン、メサドン、およびミダゾラムは、ドラビリンとの併用投与による臨床的に意味のある薬物相互作用は認められていません。
DELSTRIGO™は、健康被験者を対象とする試験において、エンテカビル、メサドン、経口避妊薬、ソホスブビル、またはタクロリムスとTDFの間で臨床的に意味のある薬物相互作用は認められませんでした。DELSTRIGO™（ドラビリン、ラミブジン（3TC）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF））をレジパスビル／ソホスブビルまたはソホスブビル／ベルパタスビルと併用投与する場合、TDFに関連する副作用を観察する必要があります。3TCの単回投与とソルビトールの併用により、ソルビトールの用量依存的に3TCの曝露量が低下しました。可能な限りソルビトールを含む薬剤とDELSTRIGO™等の3TCを含む薬剤の併用は避けてください。
全体的なウイルス耐性プロファイル
DRIVE-SHIFT試験では、ISG（447例）で6例、DSG（209例）で2例が、治験実施計画書に定義したウイルス学的失敗（HIV-1 RNA量が50 copies/mL以上）となりました。ISGは、ウイルス学的失敗の認められた6例のうち、2例で耐性に関するデータが得られ、DELSTRIGO™（ドラビリン、ラミブジン（3TC）、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（TDF））による治療中にドラビリン、ラミブジンまたはTDFに対する耐性が遺伝子型および表現型のいずれの解析においても認められませんでした。DSGは、ベースラインレジメンの継続期間中にウイルス学失敗の認められた2例のうち1例に耐性に関するデータが得られ、RT M184M/Iの変異、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンに対する表現型耐性が認められたのは1例でした。
2つの第3相試験DRIVE-AHEADおよびDRIVE-FORWARDのDELSTRIGO™群およびPIFELTRO™（ドラビリン）群（747例）では、耐性解析サブセットの28例の患者（ウイルス学的失敗または早期治験中止時のHIV-1 RNA量が400 copies/mL超、耐性に関するデータが得られた患者）のうち11例に、ドラビリンに関連した耐性変異の発現が認められました。この11例のうち7例が遺伝子型および表現型のいずれの解析においてもドラビリンに対する耐性を示し、ドラビリン感受性が少なくとも100分の1に低下しました。残りの4例の患者の変異では、ドラビリン感受性の低下が2分の1未満でした。
DRIVE-AHEAD試験のEFV/FTC/TDF群（364例）では、耐性解析サブセットの20例の患者のうち12例にエファビレンツ耐性関連の変異が認められました。DRIVE-FORWARD試験のダルナビル+リトナビル（DRV+r）群（383例）では、耐性に関するデータのある9例の患者のうち、DRV+r耐性関連の変異が認められた患者はいませんでした。
ドラビリンを含むNNRTI間で交差耐性が認められ、治験薬投与中に発現したドラビリン耐性関連の変異は、エファビレンツ、リルピビリン、ネビラピン、エトラビリンに対して交差耐性をもたらす可能性があります。
PIFELTRO™およびDELSTRIGO™の重要な安全性情報
用法・用量・安全性情報など一部情報は米国のもので、日本の情報ではありません。 詳しくは当社英文リリースをご参照ください。
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は1世紀以上にわたり、グローバルにおけるバイオ医薬品のリーディングカンパニーとして、人々の生命を救い、世界で最も治療が困難な病気のための革新的な医薬品やワクチンの製造に取り組んできました。Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、米国およびカナダ以外の地域ではMSDの名称で知られています。医療用医薬品、ワクチン、バイオ医薬品およびアニマルヘルス製品の提供を通じてお客様と協力し、世界140カ国以上で事業を展開して革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。また、さまざまなプログラムやパートナーシップを通じて、医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。MSDは今も、がん、生活習慣病、新種の動物病、アルツハイマー病、HIVやエボラなどの感染病をはじめとして、世界中で人々の命やコミュニティを脅かしている病気の治療や予防のために、研究開発の最前線に立ち続けています。詳細については
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