FDA、KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）について新たに2件の適応追加を承認 転移性または切除不能再発性頭頸部扁平上皮がんを有する患者のうちPD-L1発現陽性（CPS≧1）患者に対する単独療法、またはPD-L1発現の有無にかかわらずプラチナ製剤およびフルオロウラシル（FU）との併用療法による初回治療薬として承認を取得

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June 19, 2019 00:00 Asia/Tokyo

報道関係各位

MSD株式会社

この参考資料は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が2019年6月11日（米国東部時間）に発表したニュースリリース  FDA Approves Two New Indications for Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症と安全性重要情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。

KEYTRUDA®は、日本ではキイトルーダ®として、悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、がん化学療法後に増悪した根治切除不能な尿路上皮癌、がん化学療法後に増悪した進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する固形癌（標準的な治療が困難な場合に限る）の効能・効果で承認を取得しております。

参考資料

FDA、KEYTRUDA®（ペムブロリズマブ）について新たに2件の適応追加を承認

転移性または切除不能再発性頭頸部扁平上皮がんを有する患者のうちPD-L1発現陽性（CPS≧1）患者に対する単独療法、
またはPD-L1発現の有無にかかわらずプラチナ製剤およびフルオロウラシル（FU）との併用療法による初回治療薬として承認を取得

2019年6月11日　ニュージャージー州ケニルワース ― Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（米国とカナダ以外ではMSD）は本日、抗PD-1抗体KEYTRUDA®が転移性または切除不能再発性頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）を有する患者の初回治療において、腫瘍のPD-L1発現陽性（Combined Positive Score [CPS]≧1）患者に対しては単独療法、または一般的な化学療法レジメンであるプラチナ製剤およびフルオロウラシル（FU）との併用療法として米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したことを発表しました。この承認は腫瘍のPD-L1発現陽性（CPS≧1）患者に対する単独療法（HR=0.78 [95% CI, 0.64-0.96]; p=0.0171）および全試験集団における化学療法との併用療法（HR=0.77 [95% CI, 0.63-0.93]; p=0.0067）において、KEYTRUDA®が標準療法であるEXTREMEレジメン（セツキシマブ＋カルボプラチンまたはシスプラチン＋FU）と比較して全生存期間（OS）の有意な改善を示した第3相KEYNOTE-048試験（ピボタル試験）に基づくものです。新たな適応の承認取得により、KEYTRUDA®はPD-L1発現陽性（CPS≧1）の転移性または切除不能再発性HNSCC患者の単独療法、またはPD-L1発現の有無にかかわらず化学療法との併用療法の初回治療薬として承認された初の抗PD-1抗体であり、これらの患者集団にOSの統計的に有意な延長を示した初の抗PD-1抗体です。

Yale School of Medicineの医学部教授でYale Cancer CenterのDevelopment Therapeutics Research Programの共同ディレクターであるBarbara Burtness博士は、「このたびの承認は頭頸部がん治療における非常に画期的な節目となり、重要な新しい治療の選択肢を提供することで、患者さんに衰弱をもたらす本疾患の治療を変革しうるものです。転移性または再発性頭頸部がんは大きなアンメット・メディカル・ニーズが存在する領域であり、初回治療で免疫療法レジメンが提供できることに勇気付けられます」と述べています。

重篤な、または死亡にいたる可能性のあるKEYTRUDA®の免疫関連有害事象として、肺臓炎、大腸炎、肝炎、内分泌疾患、腎炎や腎機能障害、重篤な皮膚反応、固形臓器移植の拒絶反応、同種造血幹細胞移植（HSCT）関連合併症などがあります。有害事象の重症度に応じてKEYTRUDA®の投与を休薬または中止し、適宜コルチコステロイドを投与します。KEYTRUDA®は重篤な、または命にかかわるinfusion reactionを引き起こす場合があります。作用機序により、妊婦への投与は胎児に害をおよぼす場合があります。

当社研究開発本部 クリニカルリサーチ バイスプレジデントであるJonathan Cheng博士は、「頭頸部扁平上皮がんは、これまで治療の選択肢が限られており、疾患やその治療に起因する身体的、機能的問題が存在するなど、医師や患者さんにとって多くの課題があります。今回の承認は、この重篤ながんの治療における重要な進歩となります。この承認の裏付けとなるKEYNOTE-048試験で、KEYTRUDA®は、腫瘍のPD-L1発現がCPS1以上の患者に対する単独療法およびPD-L1発現の有無にかかわらず化学療法との併用療法として転移性または切除不能の再発性頭頸部扁平上皮がん患者の初回治療において生存期間を有意に延長しました」と述べています。

KEYTRUDA®は2016年に第1b相試験KEYNOTE-012で示された客観的奏効率に基づき、プラチナ製剤を含む化学療法による治療中または治療後に疾患が進行した再発性または転移性HNSCC患者の治療薬としてFDAの迅速承認プロセスにおいて承認されました。迅速承認プロセスに従い、承認の維持の条件として臨床における効果の確認および記述が必要でしたが、KEYNOTE-048試験でこれが達成され、FDAは同剤を迅速承認薬から完全な（一般）承認薬に移行しました。

承認の根拠となったデータ

この承認は、全身治療歴がなく、局所療法では治療できないと考えられる転移性HNSCC患者882名を対象とする無作為化多施設共同非盲検実薬対照第3相試験KEYNOTE-048の事前に規定された中間解析のデータに基づくものです。無作為化はPD-L1 IHC 22C3 pharmDxキットによるPD-L1発現（Tumor Proportion Score [TPS]≧50%または<50%）、p16 IHCによるHPVステータス（陽性または陰性）およびECOG Performance Status（PS、0と1）により層別化されました。患者は次の治療群に1:1:1の割合で無作為に割り付けられました。

  • KEYTRUDA® 200 mgを3週間ごとに静脈内投与
  • KEYTRUDA® 200 mgを3週間ごとに静脈内投与、カルボプラチンAUC 5 mg/mL/分を3週間ごとに静脈内投与またはシスプラチン100 mg/m2を3週間ごとに静脈内投与、およびFU 1000 mg/m2/日を3週間ごとに96時間かけて静脈内持続投与（プラチナ製剤およびFUは最大6サイクル）
  • セツキシマブを初回投与として400 mg/m2静脈内投与し、その後250 mg/m2を1週間ごとに静脈内投与、カルボプラチンAUC 5 mg/mL/分を3週間ごとに静脈内投与またはシスプラチン100 mg/m2を3週間ごとに静脈内投与、およびFU 1000 mg/m2/日を3週間ごとに96時間かけて静脈内持続投与（プラチナ製剤およびFUは最大6サイクル）

882名の患者の試験集団特性の内訳は以下のとおりです。年齢の中央値61歳（範囲：20〜94）、65歳以上36%、男性83%、白人73%、アジア人20%、黒人2.4%、ECOG PS 1患者61%、現喫煙者または喫煙歴のある患者79%、HPV陽性患者22%、PD-L1 TPS≧50%患者23%、ステージIV患者95%（ステージIVA患者19%、ステージIVB患者6%、ステージIVC患者70%）、PD-L1発現がCPS≧1の患者85%、CPS≧20の患者43%。

KEYTRUDA®による治療は、治験責任医師の判断により、RECIST v1.1の定義における疾患進行または容認できない毒性が認められるまで、最長24カ月継続しました。患者の組織検体の腫瘍に発現するPD-L1のCPSによる再区分化は、無作為化に用いた腫瘍検体を使用してPD-L1 IHC 22C3 pharmDxキットによって行われました。

主要評価項目はRECIST v 1.1に基づいて盲検下独立判定機関（BICR）が判定したOSと無増悪生存期間（PFS）（標的病変は合計で最大10病変かつ臓器ごとに最大5病変までとする）で、CPS≧20のサブグループ患者、CPS≧1のサブグループ患者および全患者集団で逐次的に検定を実施しました。

KEYNOTE-048試験におけるKEYTRUDA®の単独療法としての有効性データ（CPS≧1およびCPS≧20）

* 層別Cox比例ハザードモデルに基づく

† 層別ログランク検定に基づく

‡ 奏効：完全奏効または部分奏効が確認された最良客観的奏効

KEYNOTE-048試験におけるKEYTRUDA®＋プラチナ製剤＋フルオロウラシル併用療法の有効性データ

* 層別Cox比例ハザードモデルに基づく

† 層別ログランク検定に基づく

‡ 奏効：完全奏効または部分奏効が確認された最良客観的奏効

KEYNOTE-048試験ではKEYTRUDA®の単独療法およびプラチナ製剤（シスプラチンまたはカルボプラチン）およびFUによる化学療法との併用療法の安全性は、治療歴のない再発性または転移性HNSCC患者を対象として評価しました。KEYTRUDA® 200 mgを3週間毎に投与した患者の投与期間の中央値はKEYTRUDA®単独療法群では3.5カ月（範囲：1日〜24.2カ月）、併用療法群では5.8カ月（範囲：3日〜24.2カ月）でした。

KEYTRUDA®単独療法群では12%の患者が副作用によりKEYTRUDA®の投与を中止しました。永続的な中止に至った主な副作用は敗血症（1.7%）と肺炎（1.3%）でした。31%の患者が副作用によりKEYTRUDA®の投与を休薬しました。KEYTRUDA®の投与の休薬に至った副作用で頻度が高かった（≧2%）のは、肺炎（2.3%）、肺臓炎（2.3%）、低ナトリウム血症（2%）でした。KEYTRUDA®の単独療法で高頻度に認められた副作用（≧20%）は、倦怠感（33%）、便秘（20%）、発疹（20%）でした。

併用療法群では16%の患者が副作用によりKEYTRUDA®の投与を中止しました。KEYTRUDA®永続的な中止に至った主な副作用は肺炎（2.5%）、肺臓炎（1.8%）、敗血症性ショック（1.4%）でした。45%の患者が副作用によりKEYTRUDA®の投与を休薬しました。KEYTRUDA®の投与の休薬に至った副作用で頻度が高かった（≧2%）のは、好中球減少症（14%）、血小板減少症（10%）、貧血（6%）、肺炎（4.7%）、発熱性好中球減少症（2.9%）でした。KEYTRUDA®とプラチナ製剤およびFUの併用療法で高頻度に認められた副作用（≧20%）は、吐気（51%）、倦怠感（49%）、便秘（37%）、嘔吐（32%）、粘膜炎（31%）、下痢（29%）、食欲低下（29%）、口内炎（26%）、咳（22%）でした。

KEYTRUDA®について

KEYTRUDA®は、自己の免疫力を高め、がん細胞を見つけて攻撃するのを助ける抗PD-1抗体です。KEYTRUDA®はPD-1とそのリガンドであるPD-L1およびPD-L2との相互作用を阻害してTリンパ球を活性化し、がん細胞を攻撃するヒト化モノクローナル抗体です。 Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は業界最大のがん免疫療法臨床研究プログラムを行っており、現在1,000を超えるKEYTRUDA®の臨床試験を実施し、幅広い種類のがんや治療セッティングを検討しています。KEYTRUDA®の臨床プログラムでは、さまざまながんにおけるKEYTRUDA®の役割や、KEYTRUDA®による治療効果が得られる可能性を予測する因子について模索しており、さまざまなバイオマーカーの模索も行っています。

KEYTRUDA®用法・用量・安全性情報・Access Program・患者支援プログラムについて

用法・用量・安全性情報・Access Program・患者支援プログラムなど一部情報は米国のもので、日本の情報ではありません。詳しくは当社英文リリースをご参照ください。

https://www.mrknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/fda-approves-two-new-indications-mercks-keytruda-pembrolizum

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.のがん領域における取り組み

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.では、画期的な科学を革新的ながん治療薬に変換して世界中のがん患者さんを助けることに取り組んでいます。オンコロジー事業にとって、がんと闘う人々を助けることは私たちの情熱であり、がん治療薬へアクセスしやすくすることは私たちの責任です。また、がん領域における取り組みの一環として、医薬品業界で一二を争う急成長を遂げている開発プログラムにより、30種類以上のがんに対するがん免疫療法の可能性を模索しています。また、引き続き戦略的買収を通じて、がん免疫療法のポートフォリオを強化し、進行がんの治療を改善する可能性をもつ有望ながん治療薬候補の開発を最優先に進めています。当社のオンコロジー臨床試験について詳しくは、 当社ウェブサイトをご覧ください。

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は1世紀以上にわたり、バイオ医薬品のグローバルリーダー企業として人々の生命を救い、世界で最も治療が困難な病気のための革新的な医薬品やワクチンの製造に取り組んできました。Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、米国およびカナダ以外の地域ではMSDの名称で知られています。医療用医薬品、ワクチン、バイオ医薬品およびアニマルヘルス製品の提供を通じてお客様と協力し、世界140カ国以上で事業を展開して革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。また、さまざまなプログラムやパートナーシップを通じて、医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。MSDは今も、がん、生活習慣病、新種の動物病、アルツハイマー病、HIVやエボラなどの感染病をはじめとして、世界中で人々の命やコミュニティを脅かしている病気の治療や予防のために、研究開発の最前線に立ち続けています。詳細については 当社ウェブサイトやMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の Twitter 、 Facebook 、 YouTube、 Linkedlnをご参照ください。

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述

このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法（the Private Securities Litigation Reform Act of 1995）の免責条項で定義された｢将来に関する記述｣が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。

リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.による将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが､これらに限定されるものではありません。

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MSDについて

MSDは1世紀以上にわたり、バイオ医薬品のグローバルリーダー企業として人々の生命を救い、人生を健やかにするために、世界で最も治療が困難な病気のための革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。MSDはMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が各国（米国とカナダ以外）で事業を行う際に使用している名称です。医療用医薬品、ワクチン、バイオ医薬品およびアニマルヘルス製品の提供を通じてお客様と協力し、世界140カ国以上で事業を展開して革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。また、さまざまなプログラムやパートナーシップを通じて、医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。MSDは今も、がん、生活習慣病、新種の動物病、アルツハイマー病、HIVやエボラなどの感染病をはじめとして、世界中で人々の命やコミュニティを脅かしている病気の治療や予防のために、研究開発の最前線に立ち続けています。MSDの詳細については、弊社ウェブサイト（ www.msd.co.jp）や Facebook 、 Twitter  YouTubeをご参照ください。

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