2019年

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2019年6月7日

報道関係各位

MSD株式会社

 

この参考資料は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が2019年6月3日(米国東部時間)に発表したニュースリリース FDA Approves Merck’s ZERBAXA® (ceftolozane and tazobactam) 3g Dose for the Treatment of Adults with Hospital-Acquired and Ventilator-Associated Bacterial Pneumonia (HABP/VABP) Approval Based on Results of Phase 3 Trial Evaluating Critically Ill Patients with Pneumonia; 100% of Patients Were on Mechanical Ventilation の日本語訳であり、内容や解釈については英語が優先されます。適応症、用法・用量および、安全性重要情報も米国のものであり、日本国内の情報ではありません。


参考資料

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.、
ZERBAXA®(タゾバクタム/セフトロザン)の3 g用量が

成人患者に対する細菌性の院内肺炎および人工呼吸器関連肺炎(HABP/VABP)の治療薬としてFDAの承認を取得

人工呼吸器を装着した重症肺炎患者を対象とする第3相試験結果に基づく承認



2019年6月3日 ニュージャージー州ケニルワース ― Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.(米国とカナダ以外ではMSD)は本日、18歳以上の成人患者での、本剤に感性のあるグラム陰性菌(エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、インフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌、セラチア・マルセスセンス)による院内肺炎および人工呼吸器関連肺炎(HABP/VABP)に対し、ZERBAXA®(タゾバクタム/セフトロザン)の承認事項変更申請(sNDA)が、米国食品医薬品局(FDA)によって承認されたことを発表しました。ZERBAXA®のsNDAはFDAの優先審査対象に指定されていました。薬剤耐性化の進行を抑制し、ZERBAXA®および他の抗菌薬の有効性を維持するため、ZERBAXA®は、本剤に感性のある細菌による感染症と判明しているか、あるいは強く疑われる場合にのみ使用するべきです。

この適応拡大は、HABP/VABPの成人患者を対象として、ZERBAXA® 3 g(タゾバクタム1 g/セフトロザン2 g)の8時間毎の静脈内投与と、メロペネム(1 gを8時間毎に静脈内投与)を8日から14日間の治療期間で比較したピボタル第3相ASPECT-NP試験の結果に基づくものです。

ZERBAXA®は、その成分(タゾバクタム/セフトロザン)や、タゾバクタム/ピペラシリン、またはその他βラクタム系抗菌薬に重篤な過敏症を示す患者には禁忌です。βラクタム系抗菌薬を投与した患者では、重篤な、または時に生命に関わる過敏反応(アナフィラキシー)が報告されています。また、ZERBAXA®を含むほぼすべての全身性抗菌薬で、軽度の下痢から生命に関わる大腸炎に至るクロストリジウム・ディフィシレ関連下痢症(CDAD)が報告されています。詳しくは以下の「重要な安全性情報」をご覧ください。

ワシントンDCにあるMedstar Washington Hospital Centerの肺・クリティカルケア・呼吸器部門の責任者であるAndrew Shorr博士は、「人工呼吸器を装着した患者の肺炎は、臨床的に対応が非常に難しく、発生率、死亡率も高くなっています。緑膿菌や腸内細菌科細菌を含むさまざまな病原菌をカバーしなければならないことも課題です。」と述べています。

国立衛生研究所基金のバイオマーカー・コンソーシアムのが最近発表した報告書によると、人工呼吸器を装着したHABP患者の死亡率(39%)は、同VABP患者(27%)より高くなっています。また、HABP/VABPにおいて最も一般的なグラム陰性菌である緑膿菌に対する治療は、より困難になっています。

当社研究開発本部のシニア・バイスプレジデント、グローバル臨床開発責任者でチーフ・メディカル・オフィサーのRoy Baynes(ロイ・べインズ)博士は、「治験に参加してくださった患者さんのおかげでHABP/VABPの治療薬としてZERBAXA®の承認を取得することができ、感謝しています。この承認は、グラム陰性菌による重篤な感染症などの負担を軽減するために、当社が長年にわたって取り組んできたことが反映されています。」と述べています。


HABP/VABP患者に対するZERBAXA®(タゾバクタム/セフトロザン)の臨床データ
多施設共同二重盲検試験(NCT 02070757)にHABP/VABPの成人入院患者726名が登録され、ZERBAXA® 3 g(タゾバクタム1 g/セフトロザン2 g)の8時間毎の静脈内投与と、メロペネム(1 gを8時間毎に静脈内投与)を8日から14日間の治療期間で比較しました。無作為割り付け時には、全患者が気管内挿管をして人工呼吸器を装着していました。

有効性は投与開始から28日目における全死亡率および臨床的治癒(治療終了後7日から14日の治癒判定時「TOC」における初発感染の兆候および症状の解消または改善と定義)に基づいて評価しました。解析集団は無作為割り付けされた全患者である ITT(intent-to-treat)集団でした。

ITT集団726名の年齢中央値は62歳で44%が65歳以上、22%が75歳以上でした。患者の大多数は白人(83%)、男性(71%)、東欧人(64%)でした。APACHE IIスコアの中央値は17で、患者の33%がベースライン時のAPACHE IIスコアが20以上でした。全患者が人工呼吸器を装着しており、519名(71%)がVABP患者でした。無作為割り付け時において、大多数の患者の入院日数が5日以上(77%)で、ICU入室患者は92%、5日以上人工呼吸器を装着していた患者は49%でした。ベースライン時において患者の36%がクレアチニンクリアランス(CrCl) 80 mL/min未満でした。このうち14%の患者がCrCl 50 mL/min未満でした。

約13%の患者では現在のHABP/VABPに対する抗菌薬治療が無効であり、ベースライン時において15%の患者に菌血症が認められました。主な合併症は糖尿病、うっ血性心不全、慢性閉塞性肺疾患で、それぞれ22%、16%、12%でした。

ITT集団(無作為割り付けされた全患者)における28日目の全死亡率について、ZERBAXA®(タゾバクタム/セフトロザン)はメロペネムと比較して非劣性が示され、それぞれ24.0%(87/362例)、25.3%(92/364例)で、重み付けした割合の差は1.1(層調整後95% CI: -5.13, 7.39; 非劣性マージン10%)でした。さらにITT集団における治癒判定時(治療終了後7〜14日)の臨床的効果について、ZERBAXA®はメロペネムと比較して非劣性が示され、それぞれ54.4%(197/362例)、53.3%(194/364例)で、重み付けした割合の差は1.1(層調整後95% CI: -6.17, 8.29; 非劣性マージン12.5%)でした。

人工呼吸器を装着したHABP患者のサブグループにおいては、28日目の全死亡率について、ZERBAXA®で良好な効果が認められ、ZERBAXA®では24.2%(24/99例)、メロペネムでは37.0%(40/108例)となり、重み付けした割合の差は12.8(層調整後95% CI: 0.18, 24.75)でした。VABPサブグループの28日目の全死亡率はZERBAXA®では24.0%(63/263例)、メロペネムでは20.3%(52/256例)で、重み付けした割合の差は-3.6(層調整後95% CI: -10.74, 3.52)でした。

本試験でZERBAXA®を投与した患者の2%以上に認められた有害事象は、肝トランスアミナーゼ上昇11.9%(43/361例)、腎機能障害/腎不全8.9%(32/361例)、下痢6.4%(23/361例)、頭蓋内出血4.4%(16/361例)、嘔吐3.3%(12/361例)、クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎2.8%(10/361例)でした。有害事象により治療中止に至ったのはZERBAXA®群の1.1%(4/361例)、メロペネム群の1.4%(5/359例)でした。


ZERBAXA®(タゾバクタム/セフトロザン)の重要な安全性情報
腎機能障害のある患者:CrCl 50 mL/min以下の患者には用量の調整が必要です。ZERBAXA®はいずれの用量も1時間をかけて投与します。腎機能に変化の認められる患者は少なくとも1日1回はCrClを観察し、適宜、ZERBAXA®の用量を調節してください。

過敏症:ZERBAXA®は、その成分(タゾバクタム/セフトロザン)や、タゾバクタム/ピペラシリン、またはその他βラクタム系抗菌剤に重篤な過敏症を示す患者には禁忌です。βラクタム系抗菌薬を投与した患者では重篤な、または時に生命に関わる過敏反応(アナフィラキシー)が報告されています。ZERBAXA®の投与開始前に、セファロスポリン、ペニシリン、その他βラクタム系抗菌薬に対する過敏症の既往歴を注意深く確認してください。ZERBAXA®に対するアナフィラキシーが見られた場合、使用を中止し、適切な治療を行ってください。

クロストリジウム・ディフィシレ関連下痢症(CDAD):ZERBAXA®を含むほぼすべての全身性抗菌薬で、軽度の下痢から生命に関わる大腸炎に至るクロストリジウム・ディフィシレ関連下痢症(CDAD)が報告されています。CDADは抗菌薬の投与から2カ月以上経過してから発生した例が報告されており、慎重な病歴の確認が必要です。CDADが確認された場合、クロストリジウム・ディフィシレに対する処置以外の抗菌薬の使用は可能な限り中止してください。

薬剤耐性化:細菌感染が明らかであり、または強く疑われる場合を除き、ZERBAXA®の投与による患者へのベネフィットは考えにくく、薬剤耐性化のリスクとなります。

有害事象:HABP/VABP試験で最も高い頻度で認められた有害事象(5%以上の患者)は、肝トランスアミナーゼ上昇(11.9%)、腎機能障害/腎不全(8.9%)、下痢(6.4%)でした。


ZERBAXA®(タゾバクタム/セフトロザン)について
ZERBAXA®は、セファロスポリン系抗生物質のセフトロザン硫酸塩とβラクタマーゼ阻害剤のタゾバクタムナトリウムを配合した静注用の抗菌薬です。

ZERBAXA®3 g(タゾバクタム1 g/セフトロザン2 g)は米国で承認を取得しており、18歳以上の成人における感受性のあるグラム陰性菌(エンテロバクター・クロアカ、大腸菌、インフルエンザ菌、クレブシエラ・オキシトカ、肺炎桿菌、プロテウス・ミラビリス、 緑膿菌、セラチア・マルセスセンス)による院内および人工呼吸器関連の細菌性肺炎(HABP/VABP)を適応症としています。

薬剤耐性化の進行を抑制し、ZERBAXA®および他の抗菌薬の有効性を維持するため、ZERBAXA®に感性のある細菌による感染症と判明、あるいは強く疑われる場合にのみ治療に使用してください。培養、感受性検査のデータがある場合は、抗菌薬の選択、変更の際に考慮してください。データがない場合は、各地域の疫学的特性や感受性のパターンが、経験的な治療の選択に役立ちます。


Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.について
Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は1世紀以上にわたり、バイオ医薬品のグローバルリーダー企業として人々の生命を救い、世界で最も治療が困難な病気のための革新的な医薬品やワクチンの製造に取り組んできました。Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、米国およびカナダ以外の地域ではMSDの名称で知られています。医療用医薬品、ワクチン、バイオ医薬品およびアニマルヘルス製品の提供を通じてお客様と協力し、世界140カ国以上で事業を展開して革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。また、さまざまなプログラムやパートナーシップを通じて、医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。MSDは今も、がん、生活習慣病、新種の動物病、アルツハイマー病、HIVやエボラなどの感染病をはじめとして、世界中で人々の命やコミュニティを脅かしている病気の治療や予防のために、研究開発の最前線に立ち続けています。詳細については当社ウェブサイトやMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の TwitterFacebookYouTubeLinkedlnをご参照ください。


Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の将来に関する記述
このニュースリリースには、米国の1995年私的証券訴訟改革法(the Private Securities Litigation Reform Act of 1995)の免責条項で定義された「将来に関する記述」が含まれています。これらの記述は、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の経営陣の現時点での信条と期待に基づくもので、相当のリスクと不確実性が含まれています。新薬パイプラインに対する承認取得またはその製品化による収益を保証するものではありません。予測が正確性に欠けていた場合またはリスクもしくは不確実性が現実化した場合、実際の成果が、将来に関する記述で述べたものと異なる場合も生じます。

リスクと不確実性には、業界の一般的な状況および競争環境、金利および為替レートの変動などの一般的な経済要因、医薬品業界の規制やヘルスケア関連の米国法および国際法が及ぼす影響、ヘルスケア費用抑制の世界的な傾向、競合他社による技術的進歩や新製品開発および特許取得、承認申請などの新薬開発特有の問題、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.による将来の市況予測の正確性、製造上の問題または遅延、国際経済および政府の信用リスクなどの金融不安、画期的製品に対するMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.の特許権やその他の保護の有効性への依存、特許訴訟や規制措置の対象となる可能性等がありますが、これらに限定されるものではありません。

Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は、新たな情報、新たな出来事、その他いかなる状況が加わった場合でも、将来に関する記述の更新を行う義務は負いません。将来に関する記述の記載と大きく異なる成果を招くおそれがあるこの他の要因については、Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.に関するForm 10-Kの2018年度年次報告書および米国証券取引委員会(SEC)のインターネットサイト(www.sec.gov)で入手できるSECに対するその他の書類で確認できます。


ZERBAXA®(セフトロザンおよびタゾバクタム)の添付文書(米国)は、以下をご覧ください。
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zerbaxa/zerbaxa_pi.pdf


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MSDについて
MSDは1世紀以上にわたり、バイオ医薬品のグローバルリーダー企業として人々の生命を救い、人生を健やかにするために、世界で最も治療が困難な病気のための革新的な医薬品やワクチンの発見、開発、提供に挑みつづけてきました。MSDはMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.が各国(米国とカナダ以外)で事業を行う際に使用している名称です。医療用医薬品、ワクチン、バイオ医薬品およびアニマルヘルス製品の提供を通じてお客様と協力し、世界140カ国以上で事業を展開して革新的なヘルスケア・ソリューションを提供しています。また、さまざまなプログラムやパートナーシップを通じて、医療へのアクセスを推進する活動に積極的に取り組んでいます。MSDは今も、がん、生活習慣病、新種の動物病、アルツハイマー病、HIVやエボラなどの感染病をはじめとして、世界中で人々の命やコミュニティを脅かしている病気の治療や予防のために、研究開発の最前線に立ち続けています。MSDの詳細については、弊社ウェブサイト(www.msd.co.jp)やFacebookTwitter YouTubeをご参照ください。